孔 浩，田汝芳，曹桂云，孟兆青

（山東宏濟堂制藥集團股份有限公司，山東 濟南 250100）

阿膠（Asini Corii Colla）始載于《神農本草經》，列為上品?！吨腥A人民共和國藥典》2020 年版規(guī)定阿膠為馬科動物驢（Equus asinus L.）的干燥皮或鮮皮經煎煮、濃縮而制成的固體膠。阿膠與人參、鹿茸并稱為中藥三寶，是我國第一批“藥食同源”中藥材，作為傳統(tǒng)滋補類中藥，阿膠越來越受到人們的追捧，阿膠市場規(guī)模也不斷擴大。在原料、工藝、加工、儲存、流通過程等環(huán)節(jié)中存在差異，阿膠產品質量安全方面仍存在爭議。本文從阿膠原料、生產加工、藥物殘留、貯存環(huán)境等方面對阿膠品質的影響進行了綜述，以期建立良好的質量安全評價體系。

1 阿膠主要成分

阿膠含有多種成分，主要成分包括蛋白質、糖類物質、脂肪酸、氨基酸、多種微量元素等。阿膠具有補血滋陰、潤燥、止血之功效，被譽為補血“圣藥”，有研究表明阿膠的補血作用主要是由阿膠所含的蛋白質、氨基酸和人體必需的微量元素共同協(xié)調完成［1］。阿膠內蛋白質含量約占阿膠總量的60%～85%，其蛋白質種類主要有3 種：驢血清白蛋白、驢膠原蛋白α1（Ⅰ）型和驢膠原蛋白α2（Ⅰ）型，其中血清白蛋白的含量最高［2］。有研究表明，阿膠中的血清白蛋白存在于驢真皮中，是其中的主要蛋白組分，對于阿膠補血作用至關重要［3］。糖類也是阿膠的主要組成部分之一，約占阿膠的8%～10%［4］，其中大部分為寡糖，除寡糖外，阿膠中還含有其他多種多糖類成分，如硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素、糖胺聚糖等，其中硫酸皮膚素是一種血管保護劑，有抗血栓的作用［5-7］。阿膠還含有多種脂肪酸，李蘭杰等［8］通過構建驢骨、驢皮與阿膠中總脂肪酸成分的指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)阿膠中含有35種脂肪酸，其中含量較高的有亞油酸（45.25%），油酸（20.59%）和棕櫚酸（13.85%）。另外，阿膠含有多種氨基酸，葛重宇等［9］對18 家企業(yè)阿膠中氨基酸的含量分析與比較研究發(fā)現(xiàn)阿膠中含有17種氨基酸，尤以甘氨酸和脯氨酸含量最高，氨基酸總含量為66.1%～82.0%，阿膠中含有的人體必需氨基酸占總氨基酸含量的15.98%～20.22%。阿膠當中的微量元素種類多達27 種，其中Fe、Cu、Zn、Mn 等必需微量元素中Fe 元素的含量較高可能與阿膠作為補血“圣藥”治療血虛等癥 有 關［4，10］。

2 阿膠產業(yè)及生產情況

《中華人民共和國藥典》2020 年版規(guī)定，阿膠的制法為：將驢皮浸泡去毛，切塊洗凈，分次水煎，濾過，合并濾液，濃縮（可分別加入適量的黃酒、冰糖及豆油）至稠膏狀，冷凝，切塊，晾干，即得。目前我國有200 多家規(guī)模以上阿膠生產企業(yè)，2021 年阿膠產能約15 750 t，市場規(guī)模約420 億元。山東省是阿膠發(fā)源地和主要生產聚集區(qū)域，根據國家藥品監(jiān)督管理局公布的阿膠藥品文號持有企業(yè)中，山東省阿膠持有企業(yè)有13 家，占總數(shù)量的31%。山東省重點阿膠生產企業(yè)有東阿阿膠股份有限公司、山東宏濟堂制藥集團股份有限公司、山東福牌阿膠股份有限公司等［11］。

3 阿膠質量安全分析

阿膠的研究多為藥理性和真?zhèn)涡?，但質量安全方面研究較少，雖然 《中華人民共和國藥典》2020 年版對阿膠增加了驢源多肽成分測定，但阿膠仍然缺乏能夠反映其質量屬性的評價標準，阿膠的生產過程復雜且各生產企業(yè)工藝不同，阿膠的質量受多種因素影響（見圖1）。阿膠質量安全隱患不但危害消費者的健康，也阻礙行業(yè)的良性發(fā)展。

圖1 阿膠質量安全影響因素

3.1 原料

阿膠的主要原料為驢皮，驢皮的質量是保障阿膠質量及真?zhèn)蔚谋匾獥l件，驢皮質量和產量受驢業(yè)養(yǎng)殖的影響較大，據中國統(tǒng)計年鑒數(shù)據提供，2020 年我國毛驢存欄232.4 萬頭，驢的存欄量從1993 年開始下降，2016—2019 年連續(xù)4 年穩(wěn)定在260 萬頭左右，2020 年較2019 年下降了10.6%［12］。隨著毛驢養(yǎng)殖數(shù)量的減少，驢皮貨源逐漸成為限制阿膠產業(yè)發(fā)展的瓶頸，阿膠行業(yè)也迫切需要解決驢皮來源的問題，在這種背景下，驢皮的替代品成為阿膠行業(yè)乃至社會關注的焦點。

3.1.1 牛皮代替驢皮

牛皮是市場上常見用于替代驢皮的原料之一，《本草綱目》關于牛皮方面記載為“二皮可通用”“牛皮膠制作不甚精，止可膠物，故不堪入藥也”，另記載“大抵古方所用多是牛皮，后世乃貴驢皮”，說明牛皮和驢皮當時可通用，但驢皮熬制的膠更好。但隨著對牛皮膠與驢皮膠功效認識的改變，進而演變成驢皮膠［13］?！吨兴幉款C標準》規(guī)定，牛皮經煎煮、濃縮制成的固體膠為黃明膠，但由于黃明膠市場需求量有限，牛皮價格偏低，部分商家就將牛皮作為驢皮的替代品用于阿膠生產。2016年，浙江省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了當年的第2 期藥品質量公告，多家公司的阿膠類產品均被查出含有牛皮源成分［14］，這說明許多廠家用牛皮代替驢皮投料。沙小梅等［15］采用高效液相色譜-質譜聯(lián)用技術對不同阿膠塊中不同膠類來源進行研究，可以準確檢測出阿膠、牛明膠和豬明膠的共有特征性多肽。關于阿膠類產品，除采取DNA 等鑒定技術外，無其他有效方法對其鑒定。為杜絕阿膠摻雜其他皮源的現(xiàn)象，《中華人民共和國藥典》2020年版對驢源多肽進行了規(guī)定，要求阿膠按干燥品計，含特征多肽以驢源多肽A1（C41H68N12O13）和驢源多肽A2（C51H82N18O18）的總量計應不得少于0.15%。從法規(guī)方面對阿膠生產過程起到了一定的約束作用，那些不符合藥典規(guī)定的產品也會被淘汰。

3.1.2 進口驢皮代替國產驢皮

中國驢與非洲驢同源，理論上可用于阿膠的生產［16-17］，因此多家生產企業(yè)把目光瞄向了進口皮，用進口皮作為阿膠原料的替代品。我國進口驢皮的量也持續(xù)增加，在2018—2020 年，進口驢皮約2.5 萬t，2021 年我國驢皮進口國增加至16 個，原料供應不斷擴大。胡元發(fā)等［18］通過比較進口（埃及）驢皮與國產（甘肅?。H皮制備阿膠的質量，發(fā)現(xiàn)進口與國產驢皮制備阿膠中鉛、鎘、砷、汞、銅、鉻6 種元素限度均相當，4 種氨基酸含量與比例均一致，符合《中華人民共和國藥典》2020 年版要求，但從驢皮的性狀方面，《中華本草》中，我國毛驢的體色主要以黑、栗、灰三種為主，相比國產驢，由于生活環(huán)境影響，進口驢個頭偏小，毛呈灰色或棕灰色，兩種來源的驢皮其內在質量方面仍需進一步研究。除此之外，《中華人民共和國藥典》2020年版規(guī)定阿膠性狀為棕色至黑褐色，而進口驢皮制備的阿膠成品呈棕褐色［18］，二者在外觀上也是存在明顯差異，因此兩者功效有無差異，還有待于做進一步驗證。

3.1.3 其他雜皮代替驢皮

《本草綱目》曾記載并對以馬、牛、驢皮為原料熬制的膠類的用途、療效加以區(qū)別，驢皮熬膠方面表述為“膠食主鼻洪吐血，腸風血痢，崩中帶下，其生皮覆瘧疾人，良?！边@說明從功效方面與現(xiàn)在阿膠功效一致。而關于馬皮功效的表述是“主治婦人臨產，赤馬皮催生，良”，而且業(yè)內也有馬皮“催生下血”的說法，可見采用其他雜皮替代驢皮熬制的膠類和阿膠從藥效方面仍存在差異。更有甚者，采用雜皮、革、其他動物的下腳料冒充驢皮熬制阿膠，此類原料熬制的阿膠已不是阿膠，按照《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，屬于假藥。

因此，驢皮的供給對阿膠產業(yè)和產品質量影響較大，如何保障驢皮來源穩(wěn)定可控成為阿膠行業(yè)的難題，為保障驢業(yè)的穩(wěn)定，國家也推出相關政策措施鼓勵驢業(yè)養(yǎng)殖，2021 年將驢列入 《全國畜禽遺傳改良計劃（2021—2035 年）》，驢產業(yè)也作為一個新興產業(yè)逐漸被社會認知，各種養(yǎng)驢技術也得到推廣和關注，相信經過社會各界的努力，我國驢皮供應將持續(xù)穩(wěn)定，阿膠質量也能得到保障。

3.2 生產工藝

阿膠生產最早可追溯至《神農本草經》，阿膠工業(yè)化生產主要過程可歸納為配料、泡皮、割皮、洗皮、焯皮、化皮、濃縮、提沫、均質、凝膠、切膠、晾膠、滅菌、包裝等工序（見圖2）。目前阿膠生產企業(yè)均按照藥典規(guī)定方法生產，但各生產企業(yè)生產工藝參數(shù)存在差異性，原料、溶劑量、提取時間、輔料量等均未做統(tǒng)一規(guī)定，這就造成了阿膠內部成分的差異性。齊曉丹等［19］對不同化皮、濃縮工藝對阿膠中核苷和氨基酸的影響進行了對比研究，發(fā)現(xiàn)化皮溫度、時間對阿膠中核苷的含量影響顯著，對氨基酸影響不大，說明不同生產工藝生產的阿膠在核苷含量方面存在一定的差異。徐菲菲等［20］對不同化皮溫度和時間處理驢皮后產物的性質進行研究發(fā)現(xiàn)，化皮溫度和時間的增加會提高出膠率，而提取出的蛋白質組成并沒有改變。另外，阿膠生產過程中，常加入冰糖、黃酒、植物油等輔料，不同的生產廠家和生產工藝的輔料加入量也不同，一定程度上也影響阿膠質量，因此，需要阿膠行業(yè)擯棄門戶偏見，統(tǒng)一阿膠生產標準。

圖2 阿膠的主要生產工藝流程

3.3 重金屬殘留

動物皮中含有很多毛囊，當血液為毛囊輸送營養(yǎng)的時候，如果血液中存在重金屬，則容易在毛囊處沉積。在動物生長的過程中，若食用的飼料或水等因素遭受了重金屬污染，重金屬就可能會進入動物血液中參與血液循環(huán)，進而在毛囊處沉積［21-22］。阿膠是以新鮮或干燥的驢皮經煎煮、濃縮而制成，阿膠的生產過程，主要為提取、均質、切膠等，在生產過程中，如果不法商家混入含有重金屬的原料，很有可能造成產品重金屬超標。劉曉等［23］對44 份驢皮中5 種重金屬進行檢測，發(fā)現(xiàn)驢皮中存在鉛超標的現(xiàn)象。黃世瓊等［24］對12 個不同地區(qū)驢皮中的銅、鉛、鎘、鉻、砷、汞6 種元素測定，發(fā)現(xiàn)除汞未被檢出外，其他重金屬均可檢出，不同地區(qū)驢皮中的銅、鉛、鎘、鉻、砷含量差異明顯。孫茜茜等［25］對市場的60 份阿膠樣品及30 份黃明膠樣品的重金屬含量進行評價，發(fā)現(xiàn)阿膠重金屬綜合情況處于安全狀態(tài)，鉛、鉻的含量部分存在臨界狀態(tài)。遲少云等［26］對阿膠片、阿膠膠囊、阿膠口服液等100 份阿膠類保健食品的鉻、鉛、汞、砷4 種重金屬含量測定分析發(fā)現(xiàn)，阿膠類保健食品質量總體良好，但阿膠口服液類及阿膠膏類保健食品中砷與鉛的含量較高。

阿膠生產過程中可通過增加一定的螯合劑去除一定比例重金屬離子，但由于螯合劑的種類和濃度等存在差異性，會對重金屬去除效果和產品質量有一定影響［27］，因此，阿膠重金屬控制應從源頭抓起，對于阿膠生產企業(yè)應加強原料驢皮的重金屬管控，同樣在產業(yè)上游的養(yǎng)殖等行業(yè)，也應規(guī)范毛驢的生長環(huán)境和飼料指標，控制養(yǎng)殖方式及原料來源。

3.4 藥物殘留

由于原料驢皮的特殊性，阿膠藥物殘留可從農藥殘留和獸藥殘留兩方面分析。農藥殘留方面，《中醫(yī)藥國際參考》報道稱我國出口日本的阿膠原粉經日本厚生勞動省指定機構檢測，在農藥殘留、獸藥殘留、重金屬、二氧化硫等243 項檢測中，結果均為零。王瑩［28］對120 種中藥材中198 個農藥指標進行了測定，其中在阿膠丁中分別檢測出了馬拉氧磷和氟氰戊菊酯，而阿膠丁的生產工藝和阿膠類似，說明在阿膠中也可能存在農藥殘留。在獸藥殘留方面，由于毛驢在飼養(yǎng)過程中存在生病及飲食污染的現(xiàn)象，比如驢流感、驢沙門菌病、大腸桿菌病、布魯菌病、癬病、螨病等［29］，因此，在毛驢生長過程中需要進行藥物治療。因為藥物在動物體內代謝有一定的代謝周期，若藥物在體內未完全代謝，就會有藥物引入驢皮中，進而引入阿膠產品中。目前對于阿膠中有關藥物殘留的報道及研究資料較少，藥物殘留方面仍有大量工作待開展。

3.5 其他殘留

阿膠的原料驢皮來源于毛驢，而驢肉具有高蛋白質、高必需氨基酸、高不飽和脂肪酸和低脂肪、低膽固醇、低熱量的“三高三低”特點，因此有飼養(yǎng)者為了提高毛驢瘦肉率，會在飼養(yǎng)過程中非法添加β2-受體激動劑，這有可能會在驢皮中殘留。勵炯等［30］通過建立β2-受體激動劑殘留的分析方法檢測了20 批次阿膠，其中3 個批次檢出了β2-受體激動劑，檢出成分均為鹽酸克倫特羅。2016 版《食品安全抽檢實施細則》規(guī)定，畜肉制品中β2-受體激動劑不得檢出，但部分不法分子為增大利益，冒險非法添加，進而引入阿膠成品中，因此對于阿膠的質量控制需緊跟時代發(fā)展，應用多種分析技術和方法對阿膠產品質量進行分析，可考慮增加非法物質的添加等指標的檢測，不斷完善阿膠的質量控制方法和內容。

3.6 包裝

2015 年12 月1 日國家藥包材標準開始執(zhí)行，藥包材的質量標準有所提高。阿膠為固體類藥品、保健食品，常見包裝形式有：藥用復合膜、藥用鋁塑泡罩等，這些包裝材料也是藥品行業(yè)常用包裝［31］，但隨著此類包裝材料的應用，一些潛在的問題及現(xiàn)象也接連產生，在包裝過程中也存在一些潛在的影響產品質量的風險。

藥用包裝用復合膜是一種與藥品直接接觸的包裝材料，是用各種塑料與紙、金屬或其他塑料薄膜通過黏合劑復合而形成的包裝膜，常見的藥用復合膜主要有：聚酯（PET）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等。不同的藥用復合膜材料，由于其組成配方、生產工藝以及原輔料和化學助劑等的不同，造成其性能也不一樣，對所包裝藥物制劑的質量穩(wěn)定性影響也不一樣，可能殘留一些有毒有害物質向藥品中遷移［32-33］，所以在選擇藥包材時，要注意其本身的安全性，以防有毒物質向藥品遷移，或吸附藥品有效成分。

鋁塑泡罩是由藥用PVC 和藥品包裝用鋁箔通過將泡罩基材加熱成型后再熱壓封合的工藝完成，廣泛應用于片劑、膠囊劑等藥品的內包裝［31］。因其所用材料多為塑膜和鋁箔，故稱為鋁塑泡罩包裝。由于鋁箔材料是采用的電解鋁，經壓延處理制作而成，制作過程中易產生針孔，鋁箔針孔有穿透性缺陷，嚴重影響鋁箔的阻隔性，很容易讓氧氣、水蒸氣和光線穿透，鋁塑泡罩藥品上常見的5種缺陷主要為穿泡、毛毛、污漬、麻面和磕邊等，從而影響產品質量及商業(yè)價值?；跈C器視覺技術，運用算法可以對這些缺陷進行分類［34］。另外鋁箔如果厚度不均勻，會影響?zhàn)ず蟿┩坎剂康木鶆蛐?，進而影響鋁箔與塑料硬片的熱合強度，導致密封不嚴等問題的發(fā)生。

3.7 儲存條件

新生產的阿膠，火毒氣盛，服用后容易使人生發(fā)火熱毒證，一般會陳放一定時間，使火毒之氣脫后再用［35］。清代《本草從新》記載：“諸膠之類，皆以陳久者為佳，或取其烈性減，或取其火氣脫也”。民國曹炳章在《增訂偽藥條辨》中也指出：“至五六十年以上者，色轉黃而質松脆更佳。肺癆服之，殊有奇功”。可見，自古以來，陳阿膠備受醫(yī)家推崇。而阿膠如果放得“陳”，除了對包裝要求嚴格外，其儲存條件也非常重要，若存儲不當反而會破壞阿膠的質量和療效。阿膠屬于膠類藥，在夏季溫度過高時，會發(fā)軟發(fā)黏，嚴重者會粘連成坨及內包破壞的現(xiàn)象，一旦內包裝破壞，阿膠就會受到污染，易滋生微生物，導致藥效改變、消失甚至產生毒害作用。傳統(tǒng)上阿膠的保存是以油紙包好后埋入密閉的谷糠容器內，待夏至季節(jié)將膠取出，放入石灰干燥器內干燥之后再埋入谷糠中避免粘連、破裂［36］，這僅適用于數(shù)量較小的阿膠存放，而對于大批量生產的阿膠企業(yè)應通過改善存儲條件及環(huán)境以便于阿膠的保存，為阿膠的使用和用藥安全提供有力的保障。

4 阿膠的質量標準情況

阿膠主要成分為蛋白質及生產過程中降解產生的多肽和氨基酸，由于驢皮同其他雜皮熬制的膠類具有同源性，化學性質相似，并且由于阿膠主要藥效物質基礎不明確、活性成分不清晰、藥理學研究缺乏權威、強有力的實驗數(shù)據支持等弊端，導致阿膠質量控制難度較大，近紅外光譜技術在阿膠產品辨識上應用前景廣闊，但其藥效及藥效物質的專屬性成分的質量控制仍需進一步完善［37］。自1977 年《中國藥典》將阿膠收錄后，阿膠的質量標準也在不斷更新和完善（見表1）。由于膠類中藥的成分、性狀及內在質量較為復雜，主要活性成分不明確等原因，使得阿膠的質量控制方面仍有一定的局限性，但隨著阿膠相關理論研究不斷深入，更多、更先進的分析技術和質量控制理念將運用到阿膠的質量控制方面，阿膠質量控制水平也將不斷提高［38-39］。

表1 歷年《中國藥典》收錄或更新阿膠記載內容

5 總結與展望

阿膠作為一種加工品，在質量控制方面，需從全鏈條各環(huán)節(jié)進行把控。目前對原料驢皮質量控制方面相關報道較少，僅有極少數(shù)企業(yè)采用DNA等先進技術進行控制，而關于有效成分及定量指標監(jiān)測的方法幾乎沒有。阿膠質量安全評價是一個全產業(yè)鏈的課題，首先，由于阿膠的原料驢皮涉及養(yǎng)殖業(yè)，建議對驢生產環(huán)境、食用飼料、用藥安全等方面進行把控。其次，由于驢皮的物質基礎復雜，藥效成分不夠明確，目前僅從對驢皮的真?zhèn)涡苑矫婵刂疲虼?，亟須探討研究出驢皮的有效成分及特征性成分，以便對后端阿膠產業(yè)進行指導。再次，由于各家阿膠生產配方及參數(shù)雖大致相同，但也存在差異，這需要行業(yè)及相關管理部門對阿膠的生產工藝及參數(shù)進行優(yōu)化統(tǒng)一，建立完善的質量把控體系，進行全過程質量控制。同時，要加強阿膠貯存和運輸方面的要求，利用現(xiàn)代科學技術與方法改善存儲環(huán)境，減少因外部因素引起的阿膠質量變化。

阿膠屬于藥食同源產品，在我國兩千年以來阿膠一直作為保健品和藥品應用于養(yǎng)生和臨床用藥。近幾年，隨著阿膠市場不斷擴大，受利益驅使，導致阿膠市場十分混亂，質量安全問題頻頻發(fā)生，阿膠質量安全受到關注。自2016 年以來，國家藥品監(jiān)管部門持續(xù)開展了膠類專項檢查、飛行檢查等工作，從生產、市場等各方面對阿膠的質量進行了監(jiān)督和把控。2020 年12 月31 日，隨著新版《中華人民共和國藥典》的實施，加強對阿膠的質量要求，未達到標準的產品將逐步淘汰。

阿膠質量安全評價不僅是行業(yè)問題，也是關乎民生的問題，只有全方位建立阿膠質量評價體系，才能從根本上保障廣大人民群眾的飲食及用藥安全，推動阿膠產業(yè)的健康發(fā)展。