熊淑敏 饒 杰 程 琪 吳曉蓉

急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(AMN)是臨床上較為少見的黃斑疾病,國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少,自新型冠狀病毒(以下簡(jiǎn)稱新冠病毒)在全球廣泛傳播以來(lái),該病在臨床上逐漸增多。AMN于1975年由 Bos和Deutman[1]首先提出,目前其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,有學(xué)者認(rèn)為AMN可能與感染、外傷或某些血管性疾病[2-4]有關(guān)。目前尚未見文獻(xiàn)對(duì)AMN的多模影像學(xué)特征進(jìn)行描述分析,因此,本研究回顧分析6例新冠病毒感染后AMN 患者,對(duì)其臨床表現(xiàn)及多模影像學(xué)特征進(jìn)行分析,并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床特征及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行討論,以期在臨床上可實(shí)現(xiàn)對(duì)AMN的早期診斷,減少對(duì)該病的漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年12月至 2023年1月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科門診診斷為AMN 的患者6例12眼,患者自訴發(fā)病前均有新冠病毒感染史,其中女4例,男2例,年齡16～30歲,6例均為雙眼發(fā)病。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,并經(jīng)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào):CDYFYYLK(01-014)],所有受檢者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 眼科檢查

采集所有患者病史,并行眼部常規(guī)檢查,包括眼壓、最佳矯正視力、眼前節(jié)檢查等。所有患者均采用眼底照相機(jī)(日本Kowa公司)進(jìn)行眼底照相,獲取視網(wǎng)膜及視盤形態(tài)。采用SD-OCT(德國(guó)海德堡公司)對(duì)患者進(jìn)行眼底黃斑區(qū)視網(wǎng)膜掃描,掃描深度5～8 mm,以黃斑為中心進(jìn)行水平及垂直掃描,獲取黃斑區(qū)斷層視網(wǎng)膜形態(tài)。采用Spectralis HRA(德國(guó)海德堡公司)獲取患者眼底自發(fā)熒光 (FAF)、紅外成像(IR)、熒光素眼底血管造影(FFA)圖像,即通過肘前靜脈于5 s內(nèi)注射3 mL造影劑(0.1 g·L-1熒光素鈉),先采集FAF及IR圖片,隨后采集患者9個(gè)象限的FFA圖片,觀察患者視網(wǎng)膜血管形態(tài)。采用德國(guó)Zeiss公司光學(xué)相干斷層掃描血流成像(OCTA)對(duì)患者進(jìn)行黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流狀態(tài)檢測(cè),應(yīng)用Angiography 6 mm×6 mm模式和Macular Cube 512×128模式進(jìn)行掃描,分別獲取黃斑區(qū)視網(wǎng)膜淺層血管網(wǎng)(SCP)和深層血管網(wǎng)(DCP)的血流和形態(tài)及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的各個(gè)層面En-face結(jié)構(gòu)圖。采用視野計(jì)(德國(guó)Zeiss公司)對(duì)患者進(jìn)行視野檢查。采用視覺電生理檢測(cè)儀(德國(guó)羅蘭電生理公司)對(duì)患者進(jìn)行多焦視網(wǎng)膜電圖(mfERG)檢查,評(píng)估患者黃斑區(qū)光感受器細(xì)胞功能。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

6例 AMN 患者發(fā)病前1～2 d均有新冠病毒感染史。6例患者均有發(fā)熱、干咳、乏力等表現(xiàn),持續(xù)4～7 d,最高體溫38.0～39.8 ℃;2例患者伴有流涕,2例患者伴有腹瀉;2例患者發(fā)熱時(shí)2019-nCoV核酸檢測(cè)陽(yáng)性,4例患者發(fā)熱時(shí)2019-nCoV抗原檢測(cè)陽(yáng)性。6例患者均有新冠疫苗接種史,均否認(rèn)家族史及其他全身病史。6例患者均因不同程度視力下降就診, 發(fā)病時(shí)間3～15 d;3例患者視力下降同時(shí)伴有視物暗點(diǎn);2例4眼屬于急性期AMN,4例8眼屬于進(jìn)展期AMN;患眼等效球鏡度為+0.50～-3.00 D,最佳矯正視力 0.1～0.8,眼壓10～18 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg),眼前節(jié)均未見明顯異常。6例患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料

2.2 患者多模影像學(xué)特征

AMN 患者6例12眼,所有患者的左、右眼間眼底多模影像學(xué)特征皆一致(表2)。12眼中,4眼(33.3%)眼底照相可見黃斑區(qū)楔形棕紅色病灶,8眼(66.7%)眼底照相未見黃斑區(qū)明顯異常改變。12眼(100.0%)IR可見一個(gè)或多個(gè)楔形弱反射病灶(圖1A、2A)。SD-OCT檢查結(jié)果示,8眼(66.7%)進(jìn)展期AMN黃斑區(qū)視網(wǎng)膜局灶性橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失(圖1B),4眼(33.3%)急性期AMN黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外核層(ONL)及外叢狀層(OPL)可見高反射病灶(圖2B)。FFA、FAF檢查均未見明顯異常改變,OCTA示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜SCP及DCP均未見明顯異常。8眼(66.7%)進(jìn)展期AMN橢圓體帶和嵌合帶En-face結(jié)構(gòu)圖可見片狀低反射病灶(圖3A),4眼(33.3%)急性期AMN深層視網(wǎng)膜En-face結(jié)構(gòu)圖可見片狀高反射病灶(圖3B)。6眼(50.0%)視野檢查可見一個(gè)或多個(gè)中心、旁中心暗點(diǎn)(圖4A)。4眼(33.3%)mfERG檢查示黃斑中心凹一階反應(yīng)振幅密度稍降低,為36.2～39.8 nV·deg-2(圖4B)。

表2 患者眼底表現(xiàn)

A:IR可見楔形弱反射病灶;B:SD-OCT示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜局灶性橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失。 圖1 患者4右眼眼底IR及SD-OCT圖像

A:IR可見楔形弱反射病灶;B:SD-OCT示黃斑區(qū)ONL及OPL高反射病灶。圖2 患者3右眼眼底IR及SD-OCT圖像

A:患者1右眼黃斑區(qū)橢圓體帶和嵌合帶En-face結(jié)構(gòu)圖,可見片狀低反射病灶;B:患者3右眼黃斑區(qū)深層視網(wǎng)膜En-face結(jié)構(gòu)圖,可見片狀高反射病灶。圖3 患者1及患者3右眼OCTA En-face結(jié)構(gòu)圖

3 討論

新冠病毒是一種RNA病毒,其囊膜由刺突表面糖蛋白(S)、核衣殼蛋白(N)、小包膜蛋白(E)及基質(zhì)蛋白(M)構(gòu)成[5]。新冠病毒主要通過S蛋白感染宿主細(xì)胞,宿主細(xì)胞蛋白酶可以將S蛋白分成S1 和S2兩個(gè)亞基[6],其中S1蛋白可與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)蛋白受體相結(jié)合[7-8]。Zhou等[9]研究發(fā)現(xiàn),除了肺、心臟、血管、消化道等組織外,眼視網(wǎng)膜上也存在ACE2受體,因此患者感染新冠病毒后視網(wǎng)膜也可能同樣受到損害,視網(wǎng)膜損害的機(jī)制可能是視網(wǎng)膜中腎素-血管緊張素系統(tǒng)以ACE2為主要轉(zhuǎn)換酶,當(dāng)新冠病毒S1蛋白與視網(wǎng)膜上的ACE2受體結(jié)合后,可導(dǎo)致ACE2水平下調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧,對(duì)視網(wǎng)膜造成一定的損傷。Chin等[10]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),視網(wǎng)膜損害可能與病毒感染引起的視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜微血管病變及血-視網(wǎng)膜屏障破壞等因素有關(guān)。

有研究顯示,AMN多見于年輕女性,急性起病,單眼或雙眼發(fā)病,多表現(xiàn)為驟然視力下降,伴或不伴有視物暗點(diǎn),數(shù)日或數(shù)周癥狀可進(jìn)行性加重,眼底改變多不明顯,某些患者黃斑區(qū)可見楔形暗紅褐色病灶,其尖端指向黃斑中心凹[11-12]。由于AMN患者較少,既往研究及本研究均為小樣本分析,本研究中6例 AMN 患者,女4例,男2例,均為青年人,6例均為雙眼發(fā)病,主訴驟然視力下降者6例,3例視力下降同時(shí)伴有視物暗點(diǎn),與既往文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道相符。本研究中4眼(33.3%)眼底黃斑區(qū)可見楔形棕紅色病灶;可能因?yàn)檠鄣咨睾坎煌?病灶呈現(xiàn)顏色不同。

SD-OCT可顯示視網(wǎng)膜的十層結(jié)構(gòu),對(duì)于發(fā)現(xiàn)AMN的病灶非常重要,既往研究大多數(shù)僅對(duì)AMN患者的SD-OCT特征進(jìn)行描述[13-15]。本研究中8眼(66.7%)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜局灶性橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失,4眼(33.3%)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜ONL及OPL層可見高反射病灶,推測(cè)SD-OCT的不同表現(xiàn)與患者的發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。AMN急性期(一般為發(fā)病1周內(nèi))SD-OCT表現(xiàn)為病灶相對(duì)應(yīng)區(qū)域ONL及OPL的高反射病灶,推測(cè)視網(wǎng)膜外層的高反射病灶與病毒侵犯視網(wǎng)膜外層,導(dǎo)致光感受器細(xì)胞的胞體、軸突的破壞和炎癥細(xì)胞聚集在細(xì)胞間質(zhì)中有關(guān)。AMN進(jìn)展期(一般為發(fā)病1周～1個(gè)月)SD-OCT表現(xiàn)為病灶相對(duì)應(yīng)區(qū)域視網(wǎng)膜局灶性橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失,推測(cè)與病毒感染導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞,激活機(jī)體免疫系統(tǒng),引起視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞發(fā)生免疫性損害有關(guān)。慢性期(數(shù)月～數(shù)年)SD-OCT表現(xiàn)為病灶相對(duì)應(yīng)區(qū)域視網(wǎng)膜ONL變薄,橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失。由于本研究的患者發(fā)病時(shí)間都在15 d以內(nèi),2例4眼屬于急性期AMN,4例8眼屬于進(jìn)展期AMN,所以未觀察到AMN慢性期ONL變薄的SD-OCT征象。

本研究所有患者FAF、FFA檢查均未見明顯異常改變,這可能是由于FFA主要顯示的是視網(wǎng)膜SCP,而對(duì)視網(wǎng)膜中層血管網(wǎng)及DCP的血流和形態(tài)無(wú)法充分顯示所致[16]。FAF主要用來(lái)觀察視網(wǎng)膜色素上皮層的病變,由于AMN的視網(wǎng)膜損害多在視網(wǎng)膜ONL及OPL或橢圓體帶、嵌合帶斷層面,因此FFA及FAF無(wú)法清晰顯示。IR對(duì)于識(shí)別AMN 的病灶亦為重要,尤其是對(duì)眼底檢查、眼底照相和FFA上均未見明顯異常征象的患者[17]。AMN在IR上有其特征性的表現(xiàn),本研究中12眼(100.0%)患者黃斑區(qū)均可見一個(gè)或多個(gè)邊界清晰的楔形弱反射病灶,推測(cè)可能與感光細(xì)胞的喪失及炎癥細(xì)胞聚集在細(xì)胞間質(zhì)中有關(guān)。隨著病程的推移,這些楔形弱反射病灶可能逐漸消退。

OCTA En-face結(jié)構(gòu)圖能清晰顯示視網(wǎng)膜的各個(gè)層面,可以對(duì)AMN病灶更清晰地顯示和定位,并可能為其發(fā)病機(jī)制的研究提供依據(jù)[18-19]。本研究中2例4眼(33.3%)屬于AMN急性期,SD-OCT表現(xiàn)為ONL及OPL的高反射病灶,在深層視網(wǎng)膜 En-face結(jié)構(gòu)圖可見對(duì)應(yīng)區(qū)域的片狀高反射病灶。本研究中4例8眼(66.7%)屬于AMN進(jìn)展期,SD-OCT表現(xiàn)為橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失,En-face結(jié)構(gòu)圖可見對(duì)應(yīng)區(qū)域的片狀低反射病灶。OCTA不僅可以顯示SCP和DCP的血流形態(tài)及病變范圍,還可以計(jì)算出黃斑區(qū)血流密度、黃斑無(wú)灌注區(qū)面積等數(shù)值來(lái)精確分析缺血的程度。有研究認(rèn)為,AMN急性期患者病變區(qū)域的DCP血流密度會(huì)降低,SCP血流密度相對(duì)正常,提出AMN患者視網(wǎng)膜的缺血可能發(fā)生在 DCP[20-21]。本研究中AMN患者OCTA黃斑區(qū)SCP和DCP均未見明顯異常,可能與本研究納入樣本量較少有關(guān),且本研究沒有正常對(duì)照組,無(wú)法精確對(duì)比AMN與正常人黃斑區(qū)血流密度的差異,未來(lái)可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及設(shè)置正常對(duì)照組來(lái)進(jìn)一步研究AMN的OCTA特征。

本研究6眼(50.0%)視野檢查顯示與病灶相對(duì)應(yīng)區(qū)域可見一個(gè)或多個(gè)中心、旁中心暗點(diǎn),推測(cè)與病毒感染導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的急性喪失有關(guān)。微視野檢查更能顯示出與病灶相對(duì)應(yīng)的暗點(diǎn),但本研究收集的病例未做微視野檢查,這也是本研究的不足之一。本研究4眼(33.3%)mfERG顯示黃斑中心凹一階反應(yīng)振幅密度稍降低,推測(cè)與AMN損傷黃斑區(qū)光感受器細(xì)胞和雙極細(xì)胞有關(guān)[22]。

目前針對(duì)AMN的發(fā)病機(jī)制主要有炎癥和血管病變兩種觀點(diǎn)[23],炎癥病因?qū)W說(shuō)基于文獻(xiàn)報(bào)道患者多為年輕女性,且患病前有病毒感染史;血管病因?qū)W說(shuō)基于有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分AMN患者繼發(fā)于腎上腺素的刺激、某些血管性及低灌注性疾病。本研究6例患者均為青年人,無(wú)任何血管性疾病及血管性疾病高危因素,且6例患者發(fā)病前均有新冠病毒感染病史,使用改善眼底微循環(huán)藥物和小劑量類固醇激素治療后,患者視力和視野均有改善。本研究更傾向于支持 AMN 是病毒感染所致的一種細(xì)胞損害性疾病而非視網(wǎng)膜血管性疾病。

4 結(jié)論

新冠病毒感染后AMN患者多為青年人,起病急,AMN常見的多模影像學(xué)特征表現(xiàn)為眼底黃斑區(qū)楔形棕紅色病灶;IR示一個(gè)或多個(gè)楔形弱反射病灶;SD-OCT示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜局灶性橢圓體帶、嵌合帶斷裂及缺失和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜ONL及OPL高反射病灶;橢圓體帶和嵌合帶En-face結(jié)構(gòu)圖呈片狀低反射病灶或深層視網(wǎng)膜En-face結(jié)構(gòu)圖呈片狀高反射病灶;視野檢查示一個(gè)或多個(gè)中心、旁中心暗點(diǎn)及mfERG示黃斑中心凹一階反應(yīng)振幅密度稍降低。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多的眼科影像學(xué)設(shè)備應(yīng)用于臨床工作中,AMN作為一種少見疾病,早期臨床上由于缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí),經(jīng)常存在漏診和誤診的情況,本研究闡述了AMN的多模影像學(xué)特征,為臨床中AMN的診斷提供了指導(dǎo),且本研究對(duì)其影像學(xué)特征的成因進(jìn)行了推測(cè)分析,對(duì)AMN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了探討,臨床上亦可通過多模影像學(xué)對(duì)該病的發(fā)展過程進(jìn)行隨訪觀察,推測(cè)患者預(yù)后。然而,本研究樣本量較少,隨訪時(shí)間尚短,且早期患者未接受微視野檢查,所以本研究未納入該結(jié)果,這均為本研究的局限性。未來(lái)我們會(huì)繼續(xù)對(duì)AMN的多模影像學(xué)特征進(jìn)行研究,從多角度綜合分析探討AMN疾病的本質(zhì)。