＊李若馨胡仁健伍明瑞王佃亮金嬋媛危巖*

（1.清華大學化學系生命有機磷化學及化學生物學教育部重點實驗室 北京 100084 2.清華大學材料學院 北京 100084 3.中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心干細胞與組織工程研究實驗室 北京 100088 4.北京大學口腔醫(yī)學院·口腔醫(yī)院第二門診部 北京 100081）

1.引言

口腔健康問題一直是影響人類生活質量的重大問題[1]。牙科疾病是口腔疾病中最常見的一類，包括齲齒、牙周疾病、牙齒缺失等。這些疾病除了帶來疼痛外還會影響發(fā)音、咀嚼、美觀、心理等，因此牙科疾病的預防與治療已成為醫(yī)學界的熱點話題。材料化學在牙科疾病治療領域中發(fā)揮著極其重要的作用[2]。近年來隨著人們物質生活水平的提高和口腔保健意識的增強，對牙齒的功能性和美觀度更加重視。

人類運用智慧對牙科疾病的治療歷史悠久，早在遠古時期的古埃及人、古巴比倫人、古中國人都曾將黃金、寶石、象牙、木頭等材料雕刻成牙齒的形狀植入頜骨以完成修復[3]。距今約4000年前，我國就已經有缺牙者使用動物牙、貝殼、金屬材料等替代缺失牙的記載。公元1世紀時，羅馬的Celsus在拔除齲齒之前，曾用棉絨、鉛和其他物質充填大的齲洞，以防止在拔牙過程中牙齒破碎，這是最早的齲洞充填材料。中世紀的歐洲騎士牙齒缺損后，會殺死奴隸把他們的牙齒種在自己的頜骨上。16世紀的歐洲，貴族們已經開始用人牙為原料，經過雕琢制作義齒[4,5]。著名的滑鐵盧戰(zhàn)役中，參戰(zhàn)士兵的尸體成為優(yōu)質健康牙齒的來源，被獵牙者收集賣給牙醫(yī)，此種牙齒被稱為“滑鐵盧牙齒”。從宋代開始，我國街市就有專門鑲牙的店鋪。陸游的《歲晚幽興》四首中的其二詩里，有“染須種齒笑人癡”的詩句，反映出當時已經出現(xiàn)種牙的職業(yè)。在公元1500年前牙科材料的發(fā)展非常緩慢，直至17世紀初材料科學技術取得重大進展，推動了牙科修復材料前進的腳步。進入18世紀后，口腔材料發(fā)展迅猛，一大批新型牙科修復材料相繼問世。20世紀后，科學家們開始對各種市售的材料進行精制和改進，為提高相應的性能進行化學合成和物理改性，建立規(guī)范標準的同時還開發(fā)了許多全新的材料體系[6]。近些年，隨著先進加工與制造技術不斷突破，牙科新材料的合成與應用翻開了嶄新的篇章，諸如3D打印修復材料[7]、抗菌修復材料[8]、聚醚醚酮（PEEK）/聚醚酮酮（PEKK）型修復材料[9,10]正在成為學界研究的焦點。牙科修復材料的進步和不斷革新的制造技術為口腔醫(yī)學的發(fā)展和人類生活帶來更多福祉。

2.種植體材料

牙齒缺失甚至牙列缺失時，可以通過種植牙齒的方式恢復咀嚼功能。種植牙材料應無毒、非致敏、無致癌和致畸性，同時具備良好的生物相容性、耐磨性、耐腐蝕性、抗菌性和優(yōu)異的力學性能[11]。常用的種植體材料主要分為金屬及合金、陶瓷、高分子聚合物等[3,12]。其中金屬、合金、陶瓷等屬于無機牙科材料，高分子聚合物屬于有機牙科材料。為了達到更好的植牙效果，實際應用時往往采取多種材料復合使用。

圖1 幾種設計不同的市售種植體[12]

(1)金屬基材料

目前常用的金屬基材料主要為鈦及合金和鉭及多孔鉭，其他植入材料還包括金、不銹鋼等。單質金由于造價高、美觀性差等因素，近年來作為植入材料使用的頻率有所減少。不銹鋼是一種更堅固、便于加工、價格低廉的合金材料，但其抗腐蝕性能低，因此很少作為牙科種植材料被使用。

鈦是第一過渡系元素中重要的惰性金屬，具有良好的耐腐蝕性，良好的生物相容性和優(yōu)異的力學性能，是目前主流的商用種植體材料[13]。鈦及合金刺激骨細胞增殖效果較差，主要是通過借助牙槽骨的機械鎖合提供固拉力[14,15]。鈦的生物相容性較好是由于其表面的氧化膜與金屬基底的結合緊密而牢固，從而抑制金屬離子的釋放。牙科使用鈦及鈦合金斷裂強度較低、耐磨性較差，經長時間使用后會出現(xiàn)金屬磨損和使用壽命衰減等問題[16]。為了促進人工種植體與骨細胞的結合，需要對牙科用鈦及合金材料進行特殊的表面粗糙化處理，例如，表面噴砂鍍層[17]、酸蝕[18]和噴砂后酸蝕相結合[19]的方法等（圖2），達到牙槽骨與鈦屬材料整合的效果。

圖2 鈦基種植體的三種表面掃描電鏡圖

鉭是一種質地堅硬、灰色有光澤的惰性金屬，具有極高的抗腐蝕性，對鹽酸、濃硝酸甚至王水都很穩(wěn)定，植入生物體后能夠保持良好的性能[20]。多孔鉭又稱骨小梁樣金屬（圖3），是一種具有三維十二面體結構的開放孔隙的生物材料。其孔徑為500μm左右，彈性模量在人的皮質骨和松質骨之間，僅為鈦合金的3%左右。與鈦合金比較而言，多孔鉭孔隙率高、剪切抗性和摩擦系數(shù)高，且其特殊的彈性模量與皮質骨相似，屏蔽效應能被有效降低，更加利于保持種植體周圍骨密度和減少植入體周圍的遠期骨喪失[21]。鉭的氧化物主要包括TaO2和Ta2O5，相較而言，Ta2O5的穩(wěn)定性更強，在較復雜的口腔環(huán)境中也能夠惰性存在，目前已經得到較為廣泛的使用[22]。鉭及多孔鉭由于昂貴的價格，致使其在臨床應用中受到一定限制，為有效降低成本，目前所使用的材料體系多為鉭-鈦、鉭-鈦-錫、鉭-鈦-鋯和鉭-鈦-鈮-鋯等合金[23]。

圖3 多孔鉭小梁金屬種植體

(2)陶瓷基材料

陶瓷材料生物相容性好、耐摩擦、耐腐蝕、色澤穩(wěn)定，與金屬材料相比具有較好的美觀性，主要分為三類：長石質瓷、玻璃陶瓷、多晶陶瓷。牙科材料中常見的氧化鋁和氧化鋯均屬于多晶陶瓷[24]。

口腔長石瓷所用的材料為天然鈉長石（Na2O·Al2O3·6SiO2）和鉀長石（K2O·Al2O3·6SiO2）的混合物。長石瓷的基本成分除長石外還包括石英石和白陶土。長石瓷具有良好的生物性能，可作為烤瓷粉材料，成品牙及牙面材料[25]。長石基陶瓷與牙釉質力學性能較為接近，但是其彎曲強度僅有50～80MPa，故需與強度高的合金或陶瓷配合使用[26]。

多晶陶瓷主要包括氧化鋁和氧化鋯。多孔氧化鋁是最早用于種植的陶瓷材料[27]，其具有和牙冠相同的顏色和骨整合性能，但是機械性能稍有欠缺[28]。氧化鋯的力學性能遠高于氧化鋁，在臨床使用中已逐漸取代氧化鋁材料[29]。氧化鋯種植體抑菌效果明顯，且在輕型鏈球菌、人牙菌斑、鏈球菌等常見口腔細菌中，充分展現(xiàn)其抑菌藥效，甚至比鈦合金種植體的抑菌效果好。值得注意的是，在低溫潮濕條件下氧化鋯會發(fā)生四方相-單斜相轉變，導致體積膨脹，造成微裂紋和宏觀裂紋的產生[30]。因此氧化鋯類種植材料具有一定的使用壽命，超過使用年限后需要再次手術進行更換。

玻璃陶瓷由晶相和玻璃相組成，其中晶相占75%以上，殘余玻璃相占15%以下，主晶相的組成及微觀結構對玻璃陶瓷強度和透明度有重大影響。為得到高強度的微晶玻璃牙科材料，主晶相的微觀結構需要由短棒狀微晶構成，使得微晶均勻散布，三維交錯排列成互鎖結構[31]。常用的玻璃陶瓷修復材料按照化學成分分為氮化硅、羥基磷灰石和二硅酸鋰等。氮化硅是一種非氧化物型生物陶瓷修復材料，具有極高的化學穩(wěn)定性，極高的機械強度和斷裂韌性，同時具有長期穩(wěn)定的生物安全性[14]。氮化硅陶瓷能夠有效降低細菌的黏附和增殖，減輕種植體周圍炎癥。同時，氮化硅種植體中的硅和氮元素可以刺激骨髓間充質干細胞的成骨向分化，加速骨生長。對于多孔的氮化硅陶瓷，骨細胞能夠向其孔內生長，有助于種植體與周圍骨組織的結合[32]。此外，氮化硅的密度與牙釉質相近，具有部分阻射性。因此在牙科錐體束CT掃描時不會像鈦基或氧化鋯材料一樣出現(xiàn)放射狀偽影，利于醫(yī)生對病況的準確判斷[33]。目前氮化硅陶瓷已經成功應用于臨床骨科修復手術，在口腔臨床治療中有廣泛的應用前景。羥基磷灰石也是一種玻璃陶瓷種植體，雖然在體內不會被吸收，化學穩(wěn)定性和功能狀態(tài)良好，但是力學性能較差，因此未被作為主流牙科材料使用[26]。二硅酸鋰是一種應用廣泛的玻璃陶瓷，具有半透明性和顏色可調性。但其粘接強度不高，同時由于玻璃相的存在，韌性和強度也不如全陶瓷，因此作為牙科修復材料使用時常添加氧化鋯晶體等組成復合材料。

(3)碳基材料

碳基材料是以碳元素為主的非金屬固體材料，其研究范疇主要包括石墨烯、碳納米管、C60、石墨、金剛石、無定形碳等。碳基材料化學穩(wěn)定性好、質量輕、耐腐蝕、耐高溫、熱膨脹系數(shù)低，具有多孔性、潤滑性、耐沖擊性等優(yōu)點，尤其是彈性模量與骨的模量比較接近，生物機械適應性較金屬和陶瓷優(yōu)越，因此也是未來牙科種植體材料研究領域的一位新寵[34]。比如玻璃碳牙根即通過惰性介質中熱解樹脂后在真空中加工制得，這種材料表面粗糙有利于組織的附著生長[35]。但是碳基材料往往呈現(xiàn)深灰色，美觀性有所欠缺[26]；同時脆性顯著，也不利于加工，這些缺陷未來還需要相關科學工作者不懈努力而一一攻克。

(4)高分子復合材料

相較陶瓷材料而言，高分子材料具備較高的韌性與較強的可加工性，能夠很好地彌補無機材料的局限性，因此開發(fā)合適的無機/高分子基復合材料并將其應用于牙科修復材料領域極富前景[36,37]。PEEK（聚醚醚酮）是一種含有半晶線性多環(huán)結構的熱塑性塑料，作為眾所周知的高性能工程塑料，被提議作為生物材料中金屬的替代品。PEEK耐腐蝕、抗老化、耐輻照、耐磨、耐腐蝕、耐水解、耐高溫、高壓下仍可保持優(yōu)異性能。PEEK比金屬和陶瓷的楊氏模量更接近人骨的模量，與骨骼之間可以實現(xiàn)更好的力學匹配[38]。PEEK也表現(xiàn)出優(yōu)異的加工性，不僅能夠通過注塑成型等常規(guī)制造方法加工，也能夠通過3D打印等先進制造技術成型[39]。聚醚酮酮（PEKK）是另一種具有代表性的高性能工程塑料，作為一種很有前景的骨科材料被越來越多的報道。隨著可植入級材料的供需，PEKK現(xiàn)已逐漸用于生物醫(yī)學應用，如脊柱融合手術。與PEEK相比，PEKK有更高的熱穩(wěn)定性和機械強度，更多的酮基，可以選擇更多的表面化學改性。具有生物活性的PEKK支架在牙科種植體、植入式脊柱和骨科方面具有廣闊的應用前景。聚甲基丙烯酸甲酯又稱作亞克力或有機玻璃，具有透明度高、價格低廉、易于機械加工等優(yōu)點。使用結構致密的聚甲基丙烯酸甲酯作為植入物，組織難以向其內部生長，而多孔聚甲基丙烯酸甲酯雖然利于組織向其孔隙生長[40]，但是機械強度會因此改變，因此尚未在臨床中獲得廣泛應用。

近年來有大量工作者將無機相納米化得到納米復合材料，高分子作為連續(xù)相-氧化硅或金屬鋯作為增強相的復合材料已有大量研究并有相當多的臨床應用[41]。由于有機高分子與無機氧化物填料的熱力學不相容性，在應力下產生的界面斷裂容易使材料的使用壽命降低，很難滿足作為臼齒的功能需要。高分子聚合物作為模量和力學性能可調、熔體加工性能優(yōu)異的材料，不像金屬種植體或陶瓷種植體已經得到廣泛的討論與驗證，甚至商業(yè)化，作為植入體材料的可行性尚且需要進行更多的研究來確證。在此基礎上，為了消除無機-有機材料的熱力學不相容性，團隊創(chuàng)立了一個新概念：將有機高分子與無機增強化合物在分子層面用共價鍵結合，得到能兼顧并調控有機材料的韌性和無機材料的剛性的新型共價鍵分子雜化牙科材料[42]。利用團隊原創(chuàng)的非表面活性劑模板法合成介孔二氧化硅、二氧化鋯等分子篩作為增強材料，高分子樹脂貫通分子篩內孔，形成機械相互鎖定的項鏈式的納米復合牙科材料[43,44]，當然此類材料還在繼續(xù)深入研發(fā)過程中。

3.牙體充填材料

牙體楔狀缺損是臨床上較為常見的一種牙科疾病，此病的發(fā)生原因十分復雜，與刷牙習慣、牙頸部結構、酸性物質的侵蝕等因素有關[45]。牙體楔狀缺損進一步發(fā)展可導致牙本質暴露、牙髓炎等，給患者帶來冷熱酸甜的敏感甚至持續(xù)疼痛，嚴重影響患者的生活質量。目前臨床上常用的充填材料有玻璃離子、復合樹脂、汞合金等。為了實現(xiàn)美觀的修復效果，多種新型復合材料應運而生。

(1)汞合金

作為永久性口腔充填修復材料，汞合金的使用已有千余年的歷史[46]。汞合金由于價格低廉、固化速度快、耐磨損、能承受較大咀嚼力、使用壽命長[47]，而且可在潮濕口腔環(huán)境使用，目前在臨床上已經安全使用了五十余年。其中最常見的是銀汞合金，近期研究認為這類材料對牙髓有刺激作用，對粘膜及皮膚可能產生一定的毒性作用，且銀和汞進入體內很難代謝，同時會造成環(huán)境污染，臨床上已經逐步減少使用其材料[48]。事實上，目前已經有許多國家明令禁止牙科醫(yī)生對孕婦、兒童或腎功能障礙人群使用銀汞合金或其他含汞材料作為牙體充填材料[49]。

(2)玻璃離子水門汀

玻璃離子填充材料的主要成分是硅酸鋁玻璃粉和聚合物粘合劑。玻璃離子的顏色接近牙齒天然的顏色，光潔度更高，符合大眾傳統(tǒng)審美[50]。材料中含有的陰離子能與牙釉質中的鈣螯合，并且能夠持續(xù)釋放氟離子，有良好的邊緣封閉與較強的粘結力，有效地預防繼發(fā)齲洞[51]。玻璃離子材料在粘結性和生物安全性方面遠勝于汞合金，而且操作便捷，固化時間短，較多用于兒童補牙[52]。此外，這類材料還具備很強的結構可調性與多樣性，比如通過改變高分子粘合劑的成分，能夠調節(jié)玻璃離子的硬度、耐磨性、機械強度等性質[53]。

(3)高分子復合樹脂

復合樹脂是繼汞合金后出現(xiàn)的新型修復材料體系，主要包含化學固化（自固化）和光固化樹脂[54]。復合樹脂色彩可調，固化后半透明度更接近天然牙，是一種較為理想的牙科修復材料?；瘜W固化復合樹脂由于聚合過程伴隨的熱效應進一步加速固化反應，室溫下一般3～5min即完全固化，有效操作時間短，很難精細控制反應進程。此外，化學固化復合樹脂中一般含有易氧化變色的叔胺，長期使用情況下樹脂會產生變色老化的情況；耐磨性及機械強度較差，同時對牙髓有刺激作用，易引發(fā)牙髓病變；由于聚合引起的體積收縮，固位及邊緣封閉不佳，易發(fā)生邊緣微滲漏及繼發(fā)齲[55]。目前臨床上常用于臨時冠的制作，已很少用于窩洞的充填修復。光固化樹脂含有不飽和雙鍵或環(huán)氧基等活性官能團，能在紫外光或可見光照射下引發(fā)聚合反應，進行交聯(lián)固化生成高分子聚合物[56]?？梢姽夤袒膹秃蠘渲阅芎?、成本低、色澤美觀持久，廣泛應用于臨床修復[57]。比較而言，光固化樹脂相對于化學固化復合樹脂穩(wěn)定性更高、可塑性更強、臨床使用簡便、操作時間可控，深受歡迎[58]。紫外光固化復合樹脂由于紫外線對人體的傷害極大，目前在臨床使用上基本已被淘汰。此外，前文中描述的高分子納米復合和雜化材料可應用于補牙的場景。

4.展望

回溯牙科修復材料的發(fā)展歷程，單一材料體系實際應用時往往優(yōu)缺點并存，為了最大程度地“取長補短”，許多新型復合材料和加工技術應運而生。例如，充填材料中鑄造玻璃陶瓷、銀汞合金、光固化復合樹脂及玻璃離子水門汀都是常用的復合材料；而新興的夾層技術又將玻璃離子水門汀作為基底材料，以復合樹脂充填牙體缺損，玻璃離子水門汀作為牙本質的替代物，利用其與牙本質的良好粘結性起固定作用，將良好粘結性和高機械強度的復合樹脂作為牙釉質的替代物，同時達到持久性、穩(wěn)定性、抗磨損的效果。作為主體支撐的種植體材料更需要良好的機械性能，生物活性和抗菌性可通過表面修飾和材料復合實現(xiàn)。單一材料體系很難同時實現(xiàn)相對低模量、高機械強度和高韌性，所以聚合物復合體是目前最有希望的候選材料。開發(fā)新型聚合物，通過提高界面相容性使應力從聚合物基體有效地向強化相轉移，通過調控強化相含量以抑制脆性的增加和聚合體積收縮。此外，若在聚合物的主鏈和側鏈引入磺酸基來實現(xiàn)良好的力學性能和抗菌性能的結合，在材料中加入聚集態(tài)發(fā)光或電子響應分子來監(jiān)測牙科材料的臨床效果。在種植體材料的生產和研究中更多的運用表面修飾的策略，此方法技術成熟、高效快捷，通過簡單的微波輔助涂布，可同時為材料賦予多種性能。此外，納米復合材料、雜化材料、干細胞工程可能成為將來牙科修復醫(yī)學的重要方向。實驗室的成果在臨床治療的過程中會遇到許多障礙，例如，患者的骨彈性模量因人而異；不同患者免疫系統(tǒng)的強弱、局部植入微環(huán)境的差異也可能表現(xiàn)出對特定植入物的不同反應；隨著時間的推移，種植體在不斷變化的環(huán)境中如何持續(xù)穩(wěn)定發(fā)揮作用也是一個重要課題。這些問題既關鍵又棘手，全面解決還需要材料科學家和牙科醫(yī)生的共同努力。