路幼佳, 劉洪軍, 陳天平, 屈麗君, 韋 楠, 呂文秀

安徽省兒童醫(yī)院 血液腫瘤科,安徽 合肥 230000

凝血功能障礙(coagulation disorders,CD)是指由于血管壁異常、凝血因子缺乏、血小板減少、藥物因素等導(dǎo)致血液凝固障礙,從而引起出血的一種異常表現(xiàn)[1]。該病患者多表現(xiàn)為鼻出血、牙齦出血、皮下瘀斑、月經(jīng)量過多等,嚴(yán)重者會出現(xiàn)內(nèi)臟出血、休克等,嚴(yán)重威脅患者的生命健康。根據(jù)病因,CD可分為遺傳性CD(血友病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血管性假血友病等)和獲得性CD(由于凝血因子缺乏、血小板減少、藥物因素等導(dǎo)致的出血)[2]。糾正凝血功能異常是CD的治療目標(biāo)。遺傳性CD一般不可根治,需要終生行凝血因子替代治療,進(jìn)而控制病情[3]。獲得性CD經(jīng)過對因治療后,一般可以根治凝血功能異常,不會影響壽命,若未積極治療原發(fā)疾病導(dǎo)致病情進(jìn)展,可能并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血、多臟器功能衰竭等,一般不可根治,預(yù)后較差[4]。目前,關(guān)于兒童CD的發(fā)病機(jī)制尚未明確。本研究分析總結(jié)CD患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、預(yù)后等情況,旨在為臨床治療兒童CD提供更多決策依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2017年7月至2022年6月安徽省兒童醫(yī)院收治的209例CD患兒為研究對象。其中,男性138例,女性71例;年齡1個月至17歲,中位年齡4歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合CD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];患兒家屬知曉本研究,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)醫(yī)師評估預(yù)計(jì)生存期<3個月;中途退出研究或失訪;存在心腦血管疾病;存在精神障礙疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理準(zhǔn)則。

1.2 治療方法 遺傳性CD患兒均行替代治療。血友病A患兒輸注人凝血因子Ⅷ(華蘭生物工程股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20003004)替代治療,血友病B患兒輸注人凝血酶原復(fù)合物(華蘭生物工程股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S20083057)替代治療,因子Ⅶ缺乏癥患兒輸注注射用重組人凝血因子Ⅶa(丹麥諾和諾德公司,進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)S2015006)替代治療,因子Ⅻ缺乏癥和因子Ⅴ缺乏癥患兒均輸注血漿替代治療,低纖維蛋白血癥患兒輸注人纖維蛋白原(fibrinogen,FIB,山東泰邦生物制品有限公司,國藥準(zhǔn)字S20170007)替代治療。獲得性CD患兒均在治療原發(fā)病的同時,給予血漿、FIB、維生素K1等支持治療。維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患兒給予維生素K1注射液(成都倍特藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H32021752)進(jìn)行治療;肝源性CD患兒在積極治療控制原發(fā)病的同時,輸注血漿支持,同時輸注冷沉淀或FIB治療;免疫性疾病導(dǎo)致的CD患兒在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上,輸注血漿支持治療;藥物導(dǎo)致的FIB合成減少需要輸注冷沉淀或人FIB治療;無明顯誘因的凝血功能異常,通過輸注血漿支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 入院后詳細(xì)詢問病史、家族出血史及臨床表現(xiàn),并進(jìn)一步完成凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、部分活化凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、FIB]、凝血因子活性、肝功能[血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)]、腎功能(血肌酐、尿素氮、尿酸)、病原學(xué)檢測[EB病毒、巨細(xì)胞病毒、支原體等]、骨髓形態(tài)學(xué)、白血病免疫分型、染色體、融合基因等相關(guān)檢測。上述資料均由本院專職人員收集?；純撼鲈汉?每3個月以電話或門診形式進(jìn)行隨訪,以2022年12月為隨訪終點(diǎn),記錄所有患兒的預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒病因及原發(fā)病 209例CD患兒中,遺傳性CD 38例(納入遺傳性CD組),其中,血友病A 24例,血友病B 8例,因子Ⅶ缺乏癥2例,因子Ⅺ缺乏癥2例,因子Ⅴ缺乏癥1例,低FIB血癥1例;獲得性CD 171例(納入獲得性CD組),其中,維生素K依賴性凝血因子缺乏癥11例(5例為溴鼠靈中毒,6例為晚發(fā)維生素K缺乏癥),25例源于感染或溶血性貧血[包括巨細(xì)胞病毒感染(血液巨細(xì)胞病毒DNA定量陽性)1例,EB病毒感染(EB病毒DNA定量陽性)2例,支原體感染(支原體IgM抗體陽性)5例,噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)15例(其中,EB相關(guān)HLH 10例),溶血性貧血2例],5例源于免疫性疾病(包括免疫性血小板減少癥1例,過敏性紫癜1例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例),124例源于急性淋巴細(xì)胞白血病患兒應(yīng)用培門冬酶化療時所致的凝血異常,6例無明顯誘因單純性凝血功能異常。

2.2 兩組患兒出血情況比較 遺傳性CD組出血率為86.84%(33/38),與獲得性CD組的78.95%(135/171)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒出血情況比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患兒凝血功能指標(biāo)比較 兩組PT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。獲得性CD組APTT、FIB低于遺傳性CD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒凝血功能指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

2.4 兩組患兒肝功能指標(biāo)比較 兩組AST水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。獲得性CD組TBIL、ALT水平高于遺傳性CD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒肝功能指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

2.5 兩組患兒腎功能指標(biāo)比較 兩組患兒血尿素氮、尿酸水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。獲得性CD組血肌酐水平高于遺傳性CD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒腎功能指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

2.6 兩組患兒預(yù)后情況比較 兩組患兒均未出現(xiàn)死亡,預(yù)后良好。

3 討論

CD是較常見的出血性疾病,主要表現(xiàn)為發(fā)生輕微外傷后,皮膚關(guān)節(jié)容易出現(xiàn)血流不止的癥狀。該病主要是由于患兒骨髓功能病變造成的嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病,主要表現(xiàn)為人體凝血因子、血小板等凝血功能物質(zhì)降低,造成人體凝血功能異常[6]。臨床治療CD的首要步驟為查明引發(fā)出血的原因,根據(jù)患者實(shí)際病情正確補(bǔ)充凝血因子,提高凝血因子的數(shù)量與濃度,達(dá)到止血的效果[7]。本研究中,獲得性CD患兒與遺傳性CD患兒PT無明顯差異,而獲得性CD患兒APTT、FIB較低。獲得性CD患兒常見病因包括特殊藥物、各種原因引起的肝功能異常、晚發(fā)維生素K缺乏癥、風(fēng)濕免疫疾病等。此外,急性白血病、淋巴瘤化療過程中應(yīng)用的培門冬酶也易引起患兒CD[8],其主要原因是抑制蛋白合成,導(dǎo)致FIB、各類凝血因子水平降低。HLH患者發(fā)生CD最常見的原因是FIB水平下降[9-10],FIB<1.5 g/L是HLH的診斷指標(biāo)之一[11]。這提示,FIB水平可能輔助區(qū)分獲得性CD與遺傳性CD。本研究發(fā)現(xiàn),獲得性CD患兒與遺傳性CD患兒AST、血尿素氮、尿酸水平無明顯差異,而獲得性CD患兒TBIL、ALT、血肌酐水平高于遺傳性CD患兒,分析原因可能為獲得性CD多源于急性淋巴細(xì)胞白血病,應(yīng)用培門冬酶進(jìn)行化療可致重度脂肪肝伴膽汁淤積,出現(xiàn)凝血異常,肝損傷可能性較高[12]。

本研究中,209例CD患兒均未出現(xiàn)死亡,預(yù)后良好。遺傳性CD(如血友病)主要采取凝血因子替代治療,通過補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的凝血因子促進(jìn)凝血,以達(dá)到止血的目的。20世紀(jì)50年代末和60年代初,新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物開始用于治療血友病[13]。同時,應(yīng)該根據(jù)出血程度、所缺乏凝血因子成分及活性等情況進(jìn)行替代治療。當(dāng)血友病患兒發(fā)生出血事件時,特別是顱內(nèi)出血、頸部/咽喉部出血、消化道出血等可能危及生命的嚴(yán)重出血事件,需要立即給予凝血因子替代治療[14]。本研究中,因子Ⅶ缺乏癥2例,因子Ⅺ缺乏癥2例,因子Ⅴ缺乏癥1例,低FIB血癥1例,均在正常生活中無出血傾向,擬進(jìn)行手術(shù)等情況時,輸注相應(yīng)凝血因子制品或血漿防止出血。對于獲得性CD,積極治療原發(fā)病是終止凝血異常的關(guān)鍵。維生素K缺乏為多因子聯(lián)合缺乏,常有自發(fā)性皮膚、黏膜和內(nèi)臟出血傾向,去除病因和維生素K序貫應(yīng)用可有效治療。HLH患者體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)異常,主要為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活與增殖,分泌大量炎癥因子,異常活化的巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子作用下,刺激單核細(xì)胞上尿激酶纖溶酶原激活物受體表達(dá),從而促進(jìn)纖溶酶原細(xì)胞的激活,最終導(dǎo)致纖維蛋白降解[15]。

HLH合并CD的治療關(guān)鍵為及時給予免疫治療,清除炎癥因子,阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴,進(jìn)而降低死亡風(fēng)險[16]。此外,輸注FIB、凝血酶原復(fù)合物、血漿等替代治療也是治療過程中不可缺少的一部分。白血病患兒治療過程中應(yīng)用的培門冬酶是聚乙二醇與左旋門冬酰胺酶(L-asaraginase,L-ASP)共價連接而成的新型門冬酰胺酶制劑。L-ASP是蛋白質(zhì)與核酸生物合成所必需的氨基酸,可催化血漿中門冬酰胺水解,耗竭門冬酰胺,抑制蛋白質(zhì)合成,從而導(dǎo)致纖維蛋白溶酶、FIB、各類凝血因子等水平下降,出現(xiàn)凝血功能不全[17]。當(dāng)患者FIB處于最低下限水平時,應(yīng)及時輸注FIB或血漿替代治療,恢復(fù)凝血功能。膿毒癥、重癥肺炎、EB病毒感染等均可引起CD,主要由于感染后,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,釋放大量組織因子進(jìn)入血液,導(dǎo)致凝血異常[18]。本研究中,6例原因不明的CD患兒以APTT延長為主,多因鼻出血就診,經(jīng)過及早控制出血以減少顱內(nèi)出血風(fēng)險,補(bǔ)充維生素K和輸注血漿糾正CD等處理,后期隨訪中患兒凝血功能均恢復(fù)正常。

綜上所述,兒童獲得性CD多見,出血部位主要為口鼻腔和皮膚黏膜;遺傳性CD需要特異性凝血因子終生替代治療,預(yù)后取決于凝血因子缺乏的程度及干預(yù)的積極性;獲得性CD需要從根本上治療原發(fā)病,血液制品短期替代治療,預(yù)后主要取決于原發(fā)病的治療效果。