楊海萍 姚慶華

闌尾原發(fā)性腫瘤非常罕見(jiàn)，組織學(xué)多樣，闌尾上皮來(lái)源腫瘤組織學(xué)分為三類，包括黏液腺癌、腸腺癌和印戒細(xì)胞腺癌［1］。闌尾黏液腺癌（mucinous adenocarcinomas of appendix，MAA）更為罕見(jiàn)，占所有胃腸道腫瘤的不到0.5%［2］，發(fā)病中位年齡為60 歲，迄今尚未發(fā)現(xiàn)性別差異［3］。MAA 患者無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，因此發(fā)現(xiàn)通常較晚，大多數(shù)病例是在闌尾手術(shù)后確診或影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)。MAA 可引起腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后因素。MAA 伴腹膜轉(zhuǎn)移的治療方式包括減瘤手術(shù)、腹腔熱灌注化療（HIPEC）和化療，化療一般適用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。本文回顧性分析1 例MAA 伴腹膜廣泛轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。

1 臨床資料

患者，男，64 歲，2022 年2 月腹部CT 檢查提示“肝包膜下貝殼樣改變，腹膜、網(wǎng)膜餅狀增厚，腹水，右下腹占位”。胃腸鏡檢查“胃竇黏膜下隆起外壓首選考慮，腸道粘連明顯，無(wú)法到達(dá)回盲部，乙狀結(jié)腸及直腸未見(jiàn)明顯異?！?。腫瘤指標(biāo)CA199>1,968 U/mL。后就診浙江省腫瘤醫(yī)院，2022 年2 月28日在B 超引導(dǎo)下行右下腹占位穿刺活檢術(shù)和腹腔穿刺置管引流術(shù)，腹水脫落細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)癌細(xì)胞，活檢病理提示：（腹膜增厚區(qū)）纖維組織內(nèi)見(jiàn)異型腺體及黏液湖（結(jié)合病史、形態(tài)，首先考慮轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性腺癌）（見(jiàn)圖1）。初步診斷“腹腔轉(zhuǎn)移性腺癌，消化道來(lái)源首先考慮”。2022 年3 月16 日至2022 年5 月18 日予XELOX 方案化療3 周期。2022 年6 月6 日患者腹脹癥狀加重，腹部B 超提示“腹盆腔大量積液”。再次行腹腔穿刺置管引流術(shù)，腹水脫落細(xì)胞學(xué)診斷“少量非典型黏液樣細(xì)胞，免疫組化：BerEP4（+）、PAX8（-）、CDX-2（+）、CK20（+）、Muc-5A（+）、P16（弱+）、WT-1（部分+）、CR（-）、D2-40（-），結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)染色首先考慮消化道來(lái)源黏液腺癌” 2022 年6 月19 日復(fù)查腹部+盆腔增強(qiáng)CT：肝周、腹腔、大網(wǎng)膜多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，范圍較前增大，腹腔盆腔積液較前增多（見(jiàn)圖2）。2022 年6 月27 日腹水脫落細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果“見(jiàn)成團(tuán)及散在富含黏液的腫瘤細(xì)胞”。修正診斷“闌尾黏液性腺癌伴腹盆腔轉(zhuǎn)移”，考慮患者化療不敏感，2022 年6 月29 日轉(zhuǎn)腹部外科行手術(shù)治療，因術(shù)中見(jiàn)腹腔彌漫性膠凍樣改變，無(wú)法手術(shù)完整切除，改行局部腫物切除送病理，術(shù)中留置腹腔熱灌注引流管。術(shù)后常規(guī)病理診斷結(jié)果：大網(wǎng)膜腫物纖維、脂肪組織內(nèi)見(jiàn)異型腺體及黏液湖形成。結(jié)合病史及形態(tài)，首先考慮轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性黏液腺癌（見(jiàn)圖3）。術(shù)后行腹腔順鉑熱灌注治療4 次。于2022 年7 月20 日至2022 年11 月2 日予“安羅替尼10 mg，1 次/d，d1-14+信迪利單抗200 mg，1 次/3 周”靶向聯(lián)合免疫治療6 周期，2022 年11 月2 日，復(fù)查腹部+盆腔增強(qiáng)CT 提示：“肝脾包膜及腹膜彌漫轉(zhuǎn)移灶，較前相仿，盆腔積液較前相仿”，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125 明顯下降并趨于穩(wěn)定狀態(tài)，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）及實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST），療效評(píng)價(jià)為SD。

圖1 纖維組織中可見(jiàn)異型腺體和黏液湖［HE×20（A）,HE×200（B）］

圖2 A. 肝包膜切跡樣改變，大網(wǎng)膜軟組織影；B. 右側(cè)髂窩囊性占位，囊壁不均勻強(qiáng)化，盆腔積液

圖3 大網(wǎng)膜纖維和脂肪組織可見(jiàn)異型腺體和黏液湖［HE×20（A）,HE×200（B）］

2 討論

MAA 起病隱匿，疾病早期無(wú)癥狀或較少有癥狀，隨著疾病的發(fā)展，患者可能會(huì)在幾個(gè)月至幾年時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹部腫塊、腹水，甚至腸梗阻、尿路梗阻和其他癥狀［3］。治療MAA 的方法選擇取決于腫瘤的具體情況，如腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤組織學(xué)、是否穿孔以及臨床表現(xiàn)。如腫瘤細(xì)胞僅限于黏膜（即原位癌），簡(jiǎn)單的闌尾切除術(shù)也可以達(dá)到與右半結(jié)腸切除術(shù)相同的效果。如果腫瘤細(xì)胞已經(jīng)滲透到黏膜下層或整個(gè)黏膜層，并伴有局部淋巴轉(zhuǎn)移，則通常會(huì)進(jìn)行右半結(jié)腸切除術(shù)和大網(wǎng)膜切除術(shù)。如組織學(xué)檢查顯示存在黏液性腹膜癌，患者應(yīng)接受減瘤手術(shù)和腹腔化療［4］。手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥是自發(fā)性或醫(yī)源性囊腫破裂，并發(fā)展為腹膜假黏液瘤，這使治療和最終結(jié)果顯著復(fù)雜化。一旦術(shù)前診斷為MAA，外科醫(yī)師需要避免醫(yī)源性囊腫破裂和腹膜播散。前瞻性研究尚未確定全身化療在AMM 治療中的作用，全身化療通常在腫瘤復(fù)發(fā)后使用，化療方案以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)。闌尾黏液性腺癌與黏液性結(jié)直腸癌相似，與非黏液性腺癌相比，對(duì)化療的反應(yīng)率低［5］。

本例患者，最初的右下腹占位穿刺病理結(jié)果考慮轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性腺癌，初步治療決策選擇以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的XELOX 方案全身化療，結(jié)果化療無(wú)效。減瘤術(shù)前3 次腹腔積液穿刺引流術(shù)，末次2022 年6 月23 日送檢的腹水脫落細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果中見(jiàn)富含黏液的腫瘤細(xì)胞（見(jiàn)圖4），免疫組化：BerEP4（+）、PAX8（-）、CDX-2（+）、CK20（+）、Muc-5A（+）、P16（弱+）、WT-1（部分+），CR（-）、D2-40（-），結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)染色首先考慮消化道來(lái)源黏液腺癌。基于患者腸鏡檢查結(jié)果、臨床癥狀、腹部增強(qiáng)CT 檢查及腹水細(xì)胞學(xué)病理結(jié)果，修正診斷考慮闌尾黏液性腺癌伴腹盆腔轉(zhuǎn)移，對(duì)化療不敏感，考慮行減瘤手術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腹腔內(nèi)彌漫性囊腫形成（見(jiàn)圖5），手術(shù)無(wú)法根除，為了避免醫(yī)源性囊腫破裂和腹膜播散，僅切取大網(wǎng)膜送組織病理學(xué)檢查明確診斷，最終病理結(jié)果診斷大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移性黏液性腺癌。

圖4 富含黏液的腫瘤細(xì)胞

圖5 腹腔鏡下腹膜彌漫性顆粒樣囊性小結(jié)節(jié)

基于回顧性病例研究，闌尾黏液性腺癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的治療從反復(fù)黏液性腹水引流到減瘤手術(shù)，20 世紀(jì)80 年代，SPRATT［6］等證明，在傳統(tǒng)的減瘤手術(shù)中加入腹腔內(nèi)化療可以改善疾病控制的持續(xù)時(shí)間。20 世紀(jì)90 年代，SUGARBAKER［7］提出減瘤手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療。本例患者，在減瘤手術(shù)后給予4 周期的順鉑腹腔內(nèi)熱灌注化療。腹腔順鉑熱灌注化療治療結(jié)束后開(kāi)始安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗的靶向聯(lián)合免疫治療，療效評(píng)價(jià)SD，目前已經(jīng)歷6 周期近4 個(gè)月的治療，患者疾病仍處于穩(wěn)定狀態(tài)。

闌尾黏液性腫瘤的診斷在很大程度上取決于病理檢查中粘蛋白的存在，CK20 染色呈彌漫性陽(yáng)性（100%）、MUC5AC（86%）和DPC4（100%）呈陽(yáng)性。鑒于該疾病的罕見(jiàn)性，分子背景的研究較少，因此，研究假設(shè)闌尾黏液性腫瘤遵循與結(jié)直腸腫瘤相同的發(fā)病途徑，并遵循腺瘤-癌序列中公認(rèn)的遺傳進(jìn)展。公認(rèn)的致癌途徑包括：K-ras 原癌基因的點(diǎn)突變、染色體17p 上的p53 基因的突變和/或缺失、β-連環(huán)蛋白基因的突變。另一種致癌途徑涉及由核苷酸錯(cuò)配修復(fù)基因突變引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），包括hMSH2、hMLH1、MSH6、PMS2、GTBP。在一項(xiàng)對(duì)30 例闌尾腺癌（其中包括23 例黏液性癌和7 例非黏液性腺癌）進(jìn)行MSI、P53 過(guò)表達(dá)和KRAS 突變?cè)u(píng)估的研究中，所有的癌均是微衛(wèi)星穩(wěn)定的，p53 過(guò)表達(dá)僅出現(xiàn)在30 例患者中的1 例（3%），K-ras 突變存在于20 例癌中的11 例（55%），包括16 例黏液性癌中的8 例（50%）和4例非黏液性癌癥中的3 例（75%）［8］。在另一個(gè)研究中，共有149 例闌尾腺癌患者接受了以下至少一項(xiàng)的分子測(cè)試：KRAS、BRAF、cKIT、EGFR 或PI3K 的激活突變；c-KIT 或COX-2 的蛋白表達(dá)；或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)，結(jié)果K-ras 突變存在于108 例癌中59 例（54.6%），COX-2 表達(dá)49 例患者中30 例（61.2%），BRAF 突變50 例患者中2 例（40%），MSI-L在35 例患者中33 例（94.2%），PI3K 突變12 例患者中的2例（16.7%），5 例患者接受cKIT 檢測(cè)突變率為0，7 例患者接受EGFR 檢測(cè)突變率為0［9］。這些研究是回顧性系列研究，樣本量有限，對(duì)闌尾黏液性腺癌亞組遺傳改變的研究甚少。

很少有全面的臨床研究調(diào)查了靶向分子治療對(duì)黏液腺癌組織學(xué)患者的影響，但也有一些在黏液性卵巢癌中的報(bào)道［10］，一項(xiàng)關(guān)于卵巢黏液腺癌的研究表明，西妥昔單抗抑制了KRAS 基因野生型腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，但不能抑制攜帶KRAS 基因突變的黏液腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［11］。一份關(guān)于VEGF表達(dá)預(yù)測(cè)闌尾和結(jié)腸黏液腺癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率的報(bào)告支持了抗血管生成劑的使用［12］。已經(jīng)證明，患有dMMR/MSI-H腫瘤的癌癥患者更有可能受益于抗PD-1 治療，基于黏液性結(jié)直腸腺癌有較高的MSI-H 發(fā)生率的事實(shí)，PD-1 抑制劑是一種可行的治療方式，盡管黏液性結(jié)直腸癌患者亞組缺乏具體數(shù)據(jù)［13］。第一個(gè)關(guān)于PD-1 抑制劑聯(lián)合VEGF 阻斷劑治療MSI-H結(jié)直腸癌的研究也報(bào)告了90%的疾病控制率和30%的客觀緩解率，這表明抗VEGF 可能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的抗腫瘤活性［14］。

闌尾黏液性腺癌基于分子背景治療策略的相關(guān)研究尚未開(kāi)展，基于上述研究報(bào)告，本例患者使用多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑信迪利單抗。安羅替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。信迪利單抗與PD-1受體結(jié)合，阻斷PD-1 活性抑制腫瘤生長(zhǎng)。結(jié)局是>4 個(gè)月的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，進(jìn)一步隨訪正在進(jìn)行中，希望能給其他晚期闌尾黏液性腺癌患者的治療方案選擇提供參考，然而該聯(lián)合治療模式的療效仍需大樣本的臨床研究得以證實(shí)。