洪麗芳 賈方增 趙肖君 陳文斌 劉俊 張幸

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一，以腦神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，其中60%患者在兒童期發(fā)病。目前抗癲癇藥物治療（antiepileptic drugs，AEDs）是癲癇治療最基本的治療方法，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物不僅會(huì)出現(xiàn)頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)，還可以提高癲癇患者心血管疾病的發(fā)生率［1］。多項(xiàng)臨床研究表明，血清總同型半胱氨酸（total homocysteinaemia，tHcy）水平升高是多種心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。奧卡西平是新型的二代抗癲癇藥，具有耐受性好、毒副作用小等特點(diǎn)［3］。本研究通過(guò)檢測(cè)兒童/青少年和成人服用奧卡西平治療癲癇后的血清tHcy 水平，評(píng)估奧卡西平對(duì)血清tHcy 的影響，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月至2022 年3 月本院初診癲癇患者100 例，其中男43 例，女57 例；年齡6~65（32.68±6.32）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)癲癇臨床診療指南》（2015 修訂版）中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)腦卒中病史；③未服用過(guò)抗癲癇藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓患者；②糖尿病患者；③高脂血癥患者；④先天性同型半胱氨酸代謝障礙者；⑤有其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心腦血管等重大疾病者；⑥嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、貧血或者血液病患者；⑦嚴(yán)重肝、腎功能不全者；⑧妊娠期或哺乳期婦女；⑨有藥物或精神活性物質(zhì)濫用史。根據(jù)年齡段分為兒童/青少年組（≤16 歲）和成人組（>16 歲）。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 癲癇患者服用奧卡西平（武漢人福公司），兒童/青少年組給藥起始劑量10 mg/（kg·d），分2 次口服，維持劑量20~40 mg/（Kg·d）。成人組給藥600 mg/d，分2 次口服，維持劑量600~2,400 mg/d。于服用奧卡西平治療前、治療后6 個(gè)月后檢測(cè)血清tHcy、葉酸和維生素B12水平，檢測(cè)方法為液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法?？崭箺l件下正常參考范圍為血清tHcy 5~15μmol/L，葉酸3~17 ng/mL 和維生素B12178~800 pg/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher 精確檢驗(yàn)；多因素相關(guān)性分析采用Logistics 回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清tHcy 比較 治療后，兩組血清tHcy 水平均升高，成人組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。成人組血清tHcy 水平及差值、高血清tHcy 比例與兒童/青少年組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清tHcy變化情況比較

表2 Logistic回歸分析

2.2 影響血清tHcy 水平的多因素分析 年齡不是服用奧卡西平后血清tHcy 水平升高的風(fēng)險(xiǎn)因素（P>0.05）。葉酸和維生素B12是血清tHcy 水平升高的風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.05）。

3 討論

癲癇是一種難治且危害性較大的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，兒童/青少年是其重要發(fā)病人群。較多研究表明，長(zhǎng)期使用AEDs 可能會(huì)導(dǎo)致人體一些代謝物如血清tHcy水平的改變與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病有臨床相關(guān)性［4］。奧卡西平作為新一代AEDs，其對(duì)肝藥酶和自身的誘導(dǎo)作用小，藥物間相互作用較少，安全性較高，已成為傳統(tǒng)AEDs 的替代藥品。關(guān)于奧卡西平是否會(huì)導(dǎo)致血清tHcy 水平升高，一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為奧卡西平可以引起血清tHcy 水平升高［5］，另有研究則認(rèn)為服用奧卡西平與血清tHcy 水平升高無(wú)相關(guān)性［6］。

本研究結(jié)果顯示，服用奧卡西平單藥6 個(gè)月后，兩組血清tHcy 水平均升高，成人組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。成人組血清tHcy 水平及差值、高血清tHcy 比例與兒童/青少年組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。一項(xiàng)土耳其的研究中，6 例特發(fā)性癲癇兒童，在接受奧卡西平治療1 年后未發(fā)現(xiàn)血清tHcy 升高［7］，與本研究結(jié)果一致。BELCASTRO 等［8］進(jìn)行的一項(xiàng)成年人研究顯示，奧卡西平可能產(chǎn)生高血清tHcy。KIM 等［5］對(duì)106 例成年癲癇患者使用AEDs 治療6 個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示服用奧卡西平的患者血清tHcy濃度從8.7μmol/L 升高至11.5μmol/L，增加32.2%。兩個(gè)年齡段群體在血清tHcy 升高水平表現(xiàn)不同，尚需要進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證和相關(guān)機(jī)制的研究，影響其差異的原因可能與兒童/青少年代謝能力更強(qiáng)有關(guān)，另外，成人血清tHcy 濃度基線水平偏高、個(gè)體差異等因素也有關(guān)。

以往研究［9］認(rèn)為，服用AEDs 藥物后血清tHcy 與葉酸、維生素12 呈負(fù)相關(guān)，這些相關(guān)性并不是互相獨(dú)立的，AEDs 通過(guò)對(duì)血清葉酸和維生素B12影響，導(dǎo)致tHcy升高。本研究多因素分析顯示，年齡不是服用奧卡西平后血清tHcy 水平升高的風(fēng)險(xiǎn)因素（P>0.05）。而葉酸和維生素B12是血清tHcy 水平升高的風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.05），與以往研究結(jié)果相符。由于血清tHcy 水平會(huì)與服藥持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)［10］，更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間可能會(huì)產(chǎn)生不同結(jié)果。

綜上所述，奧卡西平治療6 個(gè)月后，兒童/青少年血清tHcy 水平無(wú)明顯變化，而成人顯著升高，但年齡不是血清tHcy 升高的風(fēng)險(xiǎn)因素。