李梅 胡苗苗 黃菊

胰腺癌是消化系統(tǒng)難治性惡性腫瘤之一，早期診斷和治療及其困難。而胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）又是最常見(jiàn)的胰腺癌類(lèi)型，起源于胰腺導(dǎo)管上皮，約占胰腺全部惡性腫瘤的90%左右［1］。PDAC 預(yù)后極差，進(jìn)展迅速，1 年生存率在18%~24%，而5 年生存率<10%［2］。紋理分析是近年來(lái)一種能夠提取、分析和預(yù)處理病變或組織微量特征的方法，通過(guò)高通量提取大量肉眼不可見(jiàn)的影像學(xué)特征達(dá)到術(shù)前診斷、鑒別診斷、定性、療效評(píng)估等方法［3］。因此本研究旨在通過(guò)提取PDAC 患者門(mén)脈期CT 灰度直方圖紋理特征，并結(jié)合臨床和影像學(xué)特征，用單因素和多因素COX 回歸模型得到影響PDAC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012 年1 月至2021 年2 月本院經(jīng)穿刺或手術(shù)病理證實(shí)的PDAC 患者104 例，男70 例，女34 例；年齡27~90 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有完整的臨床、影像及病理學(xué)資料；②術(shù)前或穿刺前2 個(gè)月內(nèi)行增強(qiáng)CT 檢查；排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪(fǎng)中患者不配合；②檢查前已接受放化療或免疫治療等；③胰腺實(shí)質(zhì)萎縮無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量CT 值或病灶區(qū)域伴偽影而無(wú)法準(zhǔn)確勾畫(huà)靶區(qū)。

1.2 方法 所有患者檢查前需空腹6~8 h。采用64排螺旋CT（Siemens SOMATOM Definition AS）進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV；管電流400 mAs 或250 mAs；層厚3~5 mm；層距3~5 mm；矩陣380×380。增強(qiáng)對(duì)比劑采用碘海醇（300 mgI/mL）經(jīng)肘靜脈快速注射，速率為3.0 mL/s，分別于動(dòng)脈期25~28 s、門(mén)靜脈期45~60 s 處掃描。

1.3 圖像分析 由2 位放射科醫(yī)師在不知病理診斷的情況下共同閱片，分析并記錄一般資料（包括性別、年齡、主訴、腫瘤標(biāo)志物等）和影像學(xué)資料，腫瘤標(biāo)志物包含癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）和CA125。影像學(xué)資料包括部位（頭頸部、體尾部），大?。[瘤最大徑），形態(tài)（類(lèi)圓形和不規(guī)則形），邊界（清楚、不清），成分（實(shí)性、囊實(shí)性），胰管、膽管擴(kuò)張（管徑≥3 mm、≥8 mm），繼發(fā)胰腺炎、繼發(fā)遠(yuǎn)端實(shí)質(zhì)萎縮，侵犯周?chē)M織或器官，淋巴轉(zhuǎn)移（短徑>10 mm 或出現(xiàn)壞死），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝、肺、骨、非區(qū)域性淋巴結(jié)等）；計(jì)算相對(duì)密度指數(shù)（相對(duì)密度指數(shù)=病灶CT 值/周?chē)Ｒ认賹?shí)質(zhì)CT 值），分別得出平掃比值、動(dòng)脈期比值和門(mén)脈期比值；在放置感興趣區(qū)時(shí)，要避開(kāi)囊變、出血、壞死區(qū)域。

1.4 紋理特征提取 應(yīng)用開(kāi)源軟件MaZda 進(jìn)行門(mén)脈期紋理特征提取。由2 位醫(yī)師協(xié)商后確定腫瘤最大層面，然后將門(mén)脈期圖像以BMP 的格式導(dǎo)入到軟件中，在特征提取前，對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化灰階處理使得亮度和對(duì)比度達(dá)到一致水平，隨后勾畫(huà)感興趣區(qū)域，每個(gè)病灶提取9 個(gè)灰度直方圖紋理特征，包括平均值（Mean）、方差（Variance）、偏度（Skewness）、峰度（Kurtosis）、第1百分位數(shù)（Perc01）、第10 百分位數(shù)（Perc10）、第50百分位數(shù)（Perc50）、第90 百分位數(shù)（Perc90）和第99百分位數(shù)（Perc99）。

1.5 隨訪(fǎng) 總體生存率（OS）：自穿刺或手術(shù)日起至患者死亡的時(shí)間；刪失數(shù)據(jù)：在最后隨訪(fǎng)截止時(shí)間（2021年10 月）患者存活或因不明原因失訪(fǎng)；記錄患者生存時(shí)間和狀態(tài)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 14.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料用%表示，計(jì)量資料用（±s）表示；用單因素COX回歸分析確定各因素對(duì)PDAC 的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)比，將P<0.05的因素納入多因素COX 回歸分析模型中，記錄95%置信區(qū)間。將納入多因素分析的連續(xù)變量通過(guò)受試者操作特征曲線(xiàn)（ROC）轉(zhuǎn)化成二分類(lèi)變量，并確定最佳截?cái)嘀?，并將多因素COX 回歸結(jié)果進(jìn)行列線(xiàn)圖模型的繪制。應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線(xiàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 86.5%的PDAC 患者伴有癥狀，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為上腹痛、腹部不適，其次包括腹瀉、黃疸、乏力、納差等；78.8%的患者伴有腫瘤標(biāo)志物升高。PDAC 常為不規(guī)則、邊界不清的腫塊，周?chē)M織侵犯較淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更常見(jiàn)，增強(qiáng)強(qiáng)化程度低于胰腺實(shí)質(zhì)。見(jiàn)表1。

表1 臨床、影像學(xué)和紋理特征基線(xiàn)數(shù)據(jù)

2.2 單因素COX 回歸分析 腫瘤標(biāo)志物、紋理特征Skewness、形狀、腫瘤最大徑和門(mén)脈期比值為PDAC 預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。將P<0.05 的連續(xù)變量進(jìn)行二分類(lèi)的轉(zhuǎn)換，得出截?cái)嘀的挲g為64 歲，Skewness 為1.15、Kurtosis 為3.90、腫瘤最大徑為5.3 cm 和門(mén)脈期比值為0.62。見(jiàn)表2。

表2 單因素COX回歸分析

2.3 多因素COX 回歸分析 納入的因素包括：腫瘤指標(biāo)、紋理特征Skewness、Kurtosis、年齡、形狀、大小、邊界、周?chē)址?、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移和門(mén)脈期比值。經(jīng)多因素COX 回歸分析得出，Skewness>1.15（HR=1.71）、腫瘤指標(biāo)升高（HR=2.52）、腫瘤最大徑>5.3 cm（HR=1.17）、邊界不清（HR=10.56）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（HR=2.26）和淋巴轉(zhuǎn)移（HR=4.98）是PDAC 預(yù)后的危險(xiǎn)因素。而Kurtosis>3.9（HR=0.92）和門(mén)脈期比值≤0.62（HR=0.2）是PDAC 預(yù)后的保護(hù)因素（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 多因素COX回歸分析

2.4 總體生存曲線(xiàn)PDAC的平均生存時(shí)間為15.9個(gè)月，中位生存時(shí)間9 個(gè)月，范圍1~70 個(gè)月，1 年生存率為41.3%，5 年生存率為12.6%。列線(xiàn)圖模型納入多因素COX 回歸有意義的特征進(jìn)行第1 年和第3 年胰腺癌患者生存率的預(yù)測(cè)，單個(gè)特征所得的分?jǐn)?shù)相加得到的總分對(duì)應(yīng)的生存率即可預(yù)測(cè)胰腺癌患者的生存。見(jiàn)圖1-2。

圖1 總體PDAC Kaplan-Meier生存分析圖

圖2 基于影像組學(xué)特征和影像學(xué)特征預(yù)測(cè)胰腺癌生存率的列線(xiàn)圖模型

3 討論

影響PDAC 預(yù)后的因素因研究側(cè)重點(diǎn)不同而有所差異。一些研究表明影響PDAC 總體生存率的原因不僅有年齡、性別、血清白蛋白水平、大小等［4］。本研究結(jié)合CT 門(mén)脈期紋理特征和影像學(xué)表現(xiàn)去探討影響PDAC預(yù)后的因素，采用單因素和多因素COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型得出：腫瘤標(biāo)志物、紋理特征Skewness、Kurtosis、大小、邊界、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和門(mén)脈期比值是PDAC生存預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。

紋理特征能表現(xiàn)出腫瘤的微觀(guān)異質(zhì)性，反映腫瘤內(nèi)部侵襲性等特征，進(jìn)而可以預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后特征?；叶戎狈綀D反映圖像亮度在各個(gè)灰度級(jí)上出現(xiàn)的概率、灰度對(duì)比度量度和灰度峰值。本研究發(fā)現(xiàn)偏度Skewness、峰度Kurtosis 與PDAC 預(yù)后相關(guān)。偏度數(shù)值越高，提示預(yù)后越差，而峰度數(shù)值越低，預(yù)后越差。而這些特征反映的數(shù)據(jù)分布差異間接反映出腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，可能跟胰腺癌內(nèi)部大量的纖維化和黏液基質(zhì)相關(guān)。研究表明CT紋理分析可以預(yù)測(cè)局部晚期胰腺癌的化療療效［5］。而沈力等［6］研究同樣采用MaZda 軟件提取胰腺癌靜脈期9 個(gè)灰度直方圖特征預(yù)測(cè)胰腺癌分化程度，發(fā)現(xiàn)均值、第1、10、50 百分位數(shù)在高分化和中低分化組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除了紋理特征能影響PDAC 預(yù)后外，本研究顯示腫瘤標(biāo)志物也是預(yù)后指標(biāo)，雖然其一直以來(lái)是檢測(cè)PDAC病情變化的指標(biāo)［7］。魏瑋等［8］研究證實(shí)CA19-9 和CEA水平升高是晚期胰腺癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致，提示當(dāng)有腫瘤標(biāo)志物升高時(shí)，患者的生存預(yù)后也較差。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，本研究顯示腫瘤最大徑>5.3 cm、邊緣不清、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。邊緣不清提示腫瘤組織的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式，而較大的腫瘤常預(yù)示已經(jīng)出現(xiàn)周?chē)M織侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CONTRERAS 等［9］研究發(fā)現(xiàn)接受胰十二指腸切除手術(shù)的PDAC 患者中，伴有淋巴轉(zhuǎn)移的患者中位生存時(shí)間低于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移的患者（P<0.0001）。OWEIRA 等［10］分析晚期胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的生存率低于無(wú)轉(zhuǎn)移患者。另外，胰腺癌是乏血供腫瘤，本研究中發(fā)現(xiàn)門(mén)脈期比值≤0.62 是預(yù)后的保護(hù)因素，與沈力等［6］研究結(jié)果有差異?？赡芘c本研究樣本量較少有關(guān)，還需大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，CT 紋理特征和影像學(xué)特征結(jié)合可以預(yù)測(cè)PDAC 的生存預(yù)后，兩者結(jié)合的列線(xiàn)圖模型可以進(jìn)行生存率的直觀(guān)預(yù)測(cè)。