管婷 胡兵偉 王情 董思雯 王宏偉

無(wú)痛胃鏡在內(nèi)鏡診療過(guò)程中增加患者的舒適體驗(yàn)，避免因嚴(yán)重吞咽及嗆咳而導(dǎo)致消化道出血、撕裂或穿孔等并發(fā)癥［1］，有利于消除普通胃鏡操作給患者帶來(lái)的緊張、焦慮和恐懼感，增加依從性［2］，從而保障內(nèi)鏡操作的順利完成，因此無(wú)痛胃鏡技術(shù)得到快速推廣及應(yīng)用［3］。丙泊酚是目前門(mén)診短小手術(shù)中應(yīng)用廣泛的靜脈麻醉藥［4］，但丙泊酚的治療指數(shù)較窄，仍有不少患者在檢查過(guò)程中有躁動(dòng)發(fā)生［5］。目前國(guó)內(nèi)上市一種新型麻醉鎮(zhèn)痛藥物環(huán)泊酚，是在丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加入環(huán)丙基，構(gòu)成R 型手性分子結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)其立體效應(yīng)，從而增強(qiáng)了藥物與γ-氨基丁酸A 型（GABAA）受體的親和力［6］。本研究通過(guò)序貫試驗(yàn)確定復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚在無(wú)痛胃鏡檢查中產(chǎn)生充分鎮(zhèn)靜的半數(shù)有效劑量（ED50）及95%的有效劑量（ED95），為優(yōu)化環(huán)泊酚用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022 年8 至9 月浙江省立同德醫(yī)院行無(wú)痛胃鏡檢查患者22 例，男9 例，女13 例；年齡18~65（46.18±12.22）歲，體質(zhì)量指數(shù)18~28（23.55±2.97）kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ~Ⅱ級(jí)。排除患有慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血等疾病，以及中重度肝、腎功能不全、對(duì)檢查藥物過(guò)敏、有精神疾患史或長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥物史及妊娠或哺乳期女性、鏡下治療或中途要求終止本次研究的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 患者禁食禁飲8~10 h，入檢查室后開(kāi)通靜脈通路，予心電監(jiān)護(hù)及鼻導(dǎo)管吸氧3~5 L/min。麻醉醫(yī)師統(tǒng)一將舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)股份有限公司）5μg稀釋至5 mL，將環(huán)泊酚（遼寧海思科制藥有限公司）抽置20 mL 注射器中，根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算環(huán)泊酚的給藥劑量。由另一位高年資麻醉醫(yī)師根據(jù)前一位麻醉醫(yī)師提供的環(huán)泊酚給藥劑量復(fù)合舒芬太尼的麻醉方案實(shí)施靜脈麻醉，靜脈推注舒芬太尼5μg 后緩慢（不<30 s）推注環(huán)泊酚，1 min 后，患者呼之不應(yīng)，睫毛反射消失，改良警覺(jué)/鎮(zhèn)靜評(píng)分（MOAA/S）≤1 分，后開(kāi)始行胃鏡檢查，檢查過(guò)程中視時(shí)間長(zhǎng)短及患者反應(yīng)酌情追加環(huán)泊酚5 mg/次，直至完成檢查。胃鏡操作均由高年資消化內(nèi)科醫(yī)師操作，患者完成檢查后轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室。如患者檢查過(guò)程中出現(xiàn)呼吸頻率<8 次或指脈氧飽和度（SpO2）<90%，則立即托下頜開(kāi)放氣道或給予加壓面罩進(jìn)行輔助呼吸；竇性心動(dòng)過(guò)緩［心率（HR）<50 次/min）］，靜脈注射阿托品0.5 mg；出現(xiàn)低血壓［平均動(dòng)脈壓（MAP）<65 mmHg］，靜脈給多巴胺1~2 mg/次靜脈注射。采用Dixon 上下序貫法［7］，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將環(huán)泊酚起始誘導(dǎo)劑量定為0.3 mg/kg，下一例患者的給藥劑量根據(jù)上一例患者胃鏡檢查時(shí)出現(xiàn)的反應(yīng)，其中陰性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［8］：從胃鏡置入開(kāi)始2 min 內(nèi)，患者無(wú)明顯體動(dòng)、嗆咳、吞咽等反應(yīng)，MOAA/S 評(píng)分≤1 分、胃鏡順利置入，表明鎮(zhèn)靜深度滿(mǎn)足胃鏡檢查；反之則為陽(yáng)性反應(yīng)。如患者出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，下一例患者的環(huán)泊酚使用劑量上升一個(gè)梯度，濃度梯度差值為0.01 mg/kg，直到患者出現(xiàn)陰性反應(yīng)。如患者出現(xiàn)陰性反應(yīng)，那么下一例患者的環(huán)泊酚使用劑量則下降一個(gè)梯度，直到患者出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。以此類(lèi)推，出現(xiàn)六次陽(yáng)性與陰性交叉后結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚的誘導(dǎo)劑量、入睡時(shí)間（從推注環(huán)泊酚藥物開(kāi)始到睫毛反射消失的時(shí)間）、胃鏡檢查時(shí)間、胃鏡檢查結(jié)束后患者喚醒時(shí)間。記錄患者入室時(shí)（T0）、誘導(dǎo)完成后（T1）、進(jìn)鏡后2 min（T2）、出室時(shí)（T3）四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的HR、MAP 及SpO2變化。觀察注射痛、低血壓（MAP<65 mmHg）、低氧血癥（SpO2<90%）發(fā)生率及鎮(zhèn)靜成功率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)。采用Probit法分析環(huán)泊酚ED50、ED95及其95%置信區(qū)間。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，用方差分析。P<0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 22 例患者均完成檢測(cè)，鎮(zhèn)靜成功率100%，胃鏡檢查中，環(huán)泊酚誘導(dǎo)劑量為（20.70±5.77）mg/kg?；颊邚?fù)合舒芬太尼注射環(huán)泊酚后的入睡時(shí)間（59.68±3.91）s，檢查時(shí)間（3.41±0.73）min，胃鏡檢查結(jié)束后可喚醒時(shí)間（3.40±1.43）min。不同時(shí)間點(diǎn)生命體征變化情況見(jiàn)表1。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)生命體征變化［n=22，（±s）］

表1 不同時(shí)間點(diǎn)生命體征變化［n=22，（±s）］

注：與T0 比較，*P<0.05

指標(biāo) T0 MAP（mmHg） 97.90±16.00 8T1 T2 T33.95±12.92* 81.83±11.66* 87.00±13.95*HR（次/min） 68.77±7.89 66.86±10.11 64.09±9.47* 64.55±8.58 SpO2（%） 99.73±0.55 99.22±1.11 98.78±1.02* 97.36 ±0.95*

2.2 復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚在無(wú)痛胃鏡檢查中的ED50本研究中陽(yáng)性反應(yīng)9 例，陰性13 例，復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚用于無(wú)痛胃鏡檢查的ED50為0.273 mg/kg（95%CI=0.262~0.280 mg/kg）及ED95為0.287 mg/kg（95%CI=0.280~0.349 mg/kg）。復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚用于胃鏡檢查的劑量序貫圖及其Probit 回歸模型見(jiàn)圖1-2。

圖1 復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚劑量序貫圖

圖2 Probit回歸模型

2.3 安全性評(píng)價(jià) 22 例患者未發(fā)生呼吸抑制、低氧血癥及注射痛等不良反應(yīng)。

3 討論

近年來(lái)無(wú)痛胃腸鏡檢查得以廣泛應(yīng)用，得益于麻醉藥物及麻醉技術(shù)的應(yīng)用為臨床提供更滿(mǎn)意的麻醉效果保障。由于無(wú)痛胃鏡周轉(zhuǎn)快，因而短效、快速代謝的鎮(zhèn)靜藥物更加得到臨床青睞，更有利于臨床工作的開(kāi)展。環(huán)泊酚雖是一種新型的靜脈催眠藥物，因其在丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加入環(huán)丙基，改變立體結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)與GABAA 受體的親和力，且環(huán)泊酚在肝臟代謝主要是與葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合等方式，其代謝產(chǎn)物是無(wú)活性的，在絕大多數(shù)組織中消除更快，清除率方面呈無(wú)劑量依賴(lài)性趨勢(shì)［9］，因而具有起效快、代謝迅速、蘇醒完全等特點(diǎn)［10］。但環(huán)泊酚Ⅳ期臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)目前仍十分有限，如藥物特性、最佳配伍及給藥時(shí)機(jī)等，有研究顯示［11］，環(huán)泊酚單一用藥或聯(lián)合小劑量舒芬太尼用于無(wú)痛胃鏡檢查均有良好的鎮(zhèn)靜/麻醉效果，與單獨(dú)使用環(huán)泊酚相比，聯(lián)合組鎮(zhèn)靜起效時(shí)間更快，環(huán)泊酚總用量更少，且不良事件發(fā)生率更低。故本研究進(jìn)一步對(duì)復(fù)合小劑量舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚在無(wú)痛胃鏡應(yīng)用中的量效關(guān)系進(jìn)行探究，以利于選擇臨床使用時(shí)的最低有效劑量，一定程度上降低胃鏡麻醉的相關(guān)并發(fā)癥，進(jìn)而提升麻醉的安全性［12］。

Dixon 序貫法可簡(jiǎn)便快速測(cè)定ED50。Dixon 從最小化估計(jì)偏差的角度，研究不同交叉次數(shù)的影響得出6 個(gè)交叉就可以滿(mǎn)足研究需求［13］。使用基于非參數(shù)均值的方法對(duì)真實(shí)的藥物ED50進(jìn)行估計(jì)，可以借助二元回歸（Logistic，Probit）的通用軟件。研究表明［14］，環(huán)泊酚0.3~0.9 mg/kg 的劑量范圍區(qū)間，血漿藥物濃度越高，麻醉或鎮(zhèn)靜的程度則越深，近期有研究［15］表明在老年患者胃鏡檢查中0.2 mg/kg 的環(huán)泊酚與1 mg/kg 丙泊酚的鎮(zhèn)靜效果相當(dāng)，盡管其研究與本研究的目標(biāo)人群年齡層不同，但其結(jié)論為本研究所探討的劑量范圍提供了更廣闊的思路，故采用0.3 mg/kg 作為試驗(yàn)的第1 例劑量是合理的。本研究通過(guò)Dixon 序貫法測(cè)量，得出復(fù)合舒芬太尼時(shí)環(huán)泊酚用于無(wú)痛胃鏡檢查的ED50為0.273 mg/kg，95%置信區(qū)間為0.262~0.280 mg/kg，并根據(jù)Probit 回歸模型計(jì)算出ED95為0.287 mg/kg，95%置信區(qū)間為0.280~0.349 mg/kg。

本研究中環(huán)泊酚劑量在0.26~0.30 mg/kg范圍內(nèi)，復(fù)合小劑量舒芬太尼的麻醉下均完成胃鏡檢查，患者入睡時(shí)間（59.68±3.91）s 可能與環(huán)泊酚低劑量起效慢有關(guān)，而拔除胃鏡至患者清醒時(shí)間（3.40±1.43）min，與環(huán)泊酚Ⅲ期臨床試驗(yàn)中比較環(huán)泊酚（0.4 mg/kg）與長(zhǎng)鏈丙泊酚（1.5 mg/kg）用于胃鏡檢查術(shù)鎮(zhèn)靜效果中環(huán)泊酚組蘇醒時(shí)間（4.4±2.3）min 相近［16］。有臨床研究顯示環(huán)泊酚顯著改善丙泊酚中循環(huán)抑制、呼吸、注射痛等方面的臨床問(wèn)題［17］，與本研究結(jié)果相似。與入室時(shí)相比，誘導(dǎo)完成后、進(jìn)鏡后2 min 及出室時(shí)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均動(dòng)脈壓及心率均有下降，但下降幅度均<20%，表明低劑量環(huán)泊酚對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小。在氧飽和度方面，誘導(dǎo)完成后下降幅度小且無(wú)低氧血癥情況，無(wú)明顯呼吸抑制發(fā)生，可能由于研究中環(huán)泊酚（0.26~0.30）mg/kg 劑量偏低對(duì)呼吸的影響較小。本研究中無(wú)注射痛病例報(bào)告，考慮與環(huán)泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)中加入環(huán)丙基后，其親脂性降低，影響了制劑類(lèi)型，從而其游離環(huán)泊酚的濃度降低有關(guān)。但本研究仍存在一定局限性，由于本研究樣本量小無(wú)法全面反映舒芬太尼復(fù)合環(huán)泊酚麻醉相關(guān)不良反應(yīng)，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。