彭妍，鐘斌，陳芳輝

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

細菌性腦膜炎是由化膿性細菌感染引起的腦膜炎癥，是小兒尤其嬰幼兒時期常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，臨床特征為發(fā)熱、嘔吐、頭痛及精神改變、腦膜刺激征和腦脊液改變等，如果沒有進行有效的經(jīng)驗性抗菌治療，這種感染仍然有相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率［1-2］。藥源性皮膚超敏反應(yīng)是藥物不良反應(yīng)累及皮膚的表現(xiàn)，是藥物進入人體后引起的皮膚黏膜反應(yīng)。多數(shù)主要由細胞免疫介導(dǎo)，遲發(fā)型超敏反應(yīng)在其中占有重要作用［3］。因遲發(fā)型超敏反應(yīng)進展較慢，不易及時發(fā)現(xiàn)?；純涸诩毦阅X膜炎治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時識別可疑藥物與調(diào)整治療方案是非常重要的。現(xiàn)通過對1 例細菌性腦膜炎治療中出現(xiàn)藥源性遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)病例進行分析，探討藥源性遲發(fā)型過敏反應(yīng)識別及處理。

1 病史簡介

男，年齡7 個月15 天，體質(zhì)量9.0 kg。因“發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐2 天”入院。患兒2 天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達39.4℃，伴寒戰(zhàn)，無抽搐，予退熱藥體溫緩慢回降，但易反復(fù)，伴嘔吐胃內(nèi)容物3 次。1 天前就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查“血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）7.6×109/L，中性粒細胞比率（NE）70%，淋巴細胞比率（LY）13%，C 反應(yīng)蛋白（CRP）141.9 mg/L”，予頭孢呋辛靜滴抗感染1 天，患兒仍持續(xù)發(fā)熱，伴納差、反應(yīng)差，遂轉(zhuǎn)診入院，擬“顱內(nèi)感染”收住兒童重癥監(jiān)護室（PICU）。查體：神志不清，偶有呻吟，頸抵抗，四肢肌張力高，膝腱反射亢進，雙側(cè)巴氏征陽性。體溫：38.4 ℃；脈搏：165 次/分；呼吸：42 次/分；血壓：100/52 mm Hg。初步診斷：顱內(nèi)感染；全身炎癥反應(yīng)綜合征；輕度貧血（小細胞低色素性）。查腦脊液常規(guī)+生化：淡黃，微渾，潘迪氏試驗（+），細胞總數(shù)2 000×106/L，有核細胞計數(shù)1 650×106/L，多個核細胞比率77%，單個核細胞比率23%，蛋白定量＞3.00 g/L，糖定量＜1.11 mmol/L，氯122 mmol/L；血常規(guī)：WBC 9.51×109/L，NE 81%，CRP 238.8 mg/L，降鈣素原（PCT）34.87 ng/mL。

2 治療經(jīng)過

根據(jù)患兒相關(guān)臨床癥狀和腦脊液檢查結(jié)果，提示細菌性腦膜炎，初始靜脈給予美羅培南0.35 g，q8h 聯(lián)合萬古霉素0.13 g，q6h 抗感染治療；輔以地塞米松1.3 mg，q6h 抗炎，人免疫球蛋白10 g，qd調(diào)節(jié)免疫，甘露醇45 mL，q6h 降顱壓等對癥支持治療。入院第2 天患兒體溫峰值37.6 ℃，神志不清，頸稍抵抗，脈搏135 次/分，呼吸40 次/分，血氧飽和度99%，腦脊液查肺炎鏈球菌抗原陽性，血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)結(jié)果均未報告，抗感染治療方案未做調(diào)整。入院第7 天患兒仍神志不清，無發(fā)熱，血壓、心率、呼吸尚可，患兒復(fù)查腦脊液示有核細胞計數(shù)85×106/L，蛋白定量1.66 g/L，糖定量2.5 mmol/L；復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.65×109/L，NE 63%，CRP 3.0 mg/L，PCT 0.073 ng/mL；腦脊液查肺炎鏈球菌抗原陽性，血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)均報告陰性，萬古霉素血藥濃度（谷濃度）：11.4 μg/mL，遂降級為頭孢曲松0.45 g，q12h 聯(lián)合萬古霉素0.13 g，q6h 抗感染治療。入院第11 天患兒晨起發(fā)現(xiàn)頭面部、頸部、軀干部、雙側(cè)腹股溝、大腿及小腿處出現(xiàn)大面積淺紅斑、斑丘疹，壓之可褪色不伴瘙癢，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 9.23×109/L，NE 64%，嗜酸性粒細胞比率（EO）18%，臨床藥師和皮膚科會診后考慮為頭孢曲松遲發(fā)性皮疹，臨床藥師建議予以停用頭孢曲松，改用利福平0.09 g，q12h 聯(lián)合萬古霉素0.13 g，q6h 抗感染治療，并予以地塞米松抗炎治療、西替利嗪滴劑和氧化鋅外用洗劑對癥治療，醫(yī)師采納，后皮疹未再加重。入院第13天患兒體溫穩(wěn)定，神志轉(zhuǎn)清，皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液示細胞總數(shù)40×106/L,蛋白定量0.34 g/L，糖定量2.86 mmol/L；WBC 8.4×109/L，NE 72%，CRP 4.0 mg/L，PCT 0.042 ng/mL，肺炎鏈球菌抗原（腦脊液）陽性，血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)陰性，萬古霉素血藥濃度（谷濃度）10.2 μg/mL，遂轉(zhuǎn)入普通病房，繼續(xù)給予利福平聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。入院第20 天患兒皮疹完全消退，復(fù)查腦脊液示細胞總數(shù)7×106/L，蛋白定量0.23 g/L，糖定量3.44 mmol/L；WBC 8.63×109/L，NE 68%，CRP 1.2 mg/L，PCT 0.038 ng/ml，考慮患者病情穩(wěn)定，予以出院。

3 討論

3.1 患兒治療過程中出現(xiàn)皮疹的原因分析

患兒入院第11 天出現(xiàn)全身大面積淺紅斑、斑丘疹伴嗜酸性粒細胞增高，需同時考慮原發(fā)疾病并發(fā)癥，食源性、藥源性、接觸性皮疹可能。查閱文獻，化膿性腦膜炎主要繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，患兒出現(xiàn)皮疹不考慮為原發(fā)疾病所致。該患兒無特應(yīng)性疾病家族史，亦無藥物、食物過敏史?；純涸谠浩陂g長期昏迷，無經(jīng)口飲食，可排除食源性、接觸性皮疹可能，考慮為藥物性皮疹。根據(jù)過敏反應(yīng)出現(xiàn)時間，藥物超敏反應(yīng)可分為速發(fā)型藥物過敏反應(yīng)和遲發(fā)型藥物過敏反應(yīng)。速發(fā)型藥物皮膚過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為蕁麻疹，一般在最后一次服藥后1～6 h 內(nèi)出現(xiàn)；遲發(fā)型藥物皮膚過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為延遲性蕁麻疹、斑丘疹、固定性藥疹、表皮壞死、重癥多形性紅斑、伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、對稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹，一般在用藥1 h 后任何時間可能出現(xiàn)，通常是在用藥后幾天發(fā)生過敏反應(yīng)［4］?；純号R床表現(xiàn)為斑丘疹，入院第七日換用頭孢曲松至出現(xiàn)皮疹期間無治療藥物調(diào)整，故考慮為遲發(fā)型藥物皮膚過敏反應(yīng)。

患兒出現(xiàn)皮疹前給予藥物有：美羅培南（d1-d6）、萬古霉素（d1-d10）、地塞米松（d1-d4）、人免疫球蛋白（d1-d2）、甘露醇（d1-d6）、頭孢曲松（d7-d10），臨床藥師通過系統(tǒng)檢索，發(fā)現(xiàn)有遲發(fā)型過敏反應(yīng)明確報道的藥物有：美羅培南、萬古霉素、頭孢曲松。美羅培南僅有個例報道，用藥后第10 天出現(xiàn)遲發(fā)型皮膚過敏性皮疹［5］，患兒出現(xiàn)皮疹時美羅培南已停藥數(shù)日，若是美羅培南引起的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，可進行簡單的對癥處理，以觀后效。因此，重點關(guān)注萬古霉素和頭孢曲松。有文獻［6］報道應(yīng)用萬古霉素治療顱內(nèi)感染20 例患者中，出現(xiàn)遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)患者5 例，平均用藥22（15～26）d。頭孢曲松致延遲型皮膚過敏反應(yīng)較萬古霉素常見，有研究［7］報道頭孢曲松鈉藥物應(yīng)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)報告206 例中168 例為延遲型過敏反應(yīng)，其中皮膚及其附件損害發(fā)生率為55.9%，其中63.7%不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后3～7 d。另還有文獻［8］報道β 內(nèi)酰胺類藥物致延遲型皮膚過敏反應(yīng)，通常發(fā)生在用藥3～4 d 后?；純浩ふ畎l(fā)生在美羅培南、萬古霉素用藥后第11 天，頭孢曲松用藥后第五日，故美羅培南、頭孢曲松在不良反應(yīng)發(fā)生時間上較萬古霉素較為符合，美羅培南已經(jīng)停藥數(shù)日，醫(yī)師采納臨床藥師建議先行停用另一較為可疑藥物頭孢曲松后，患兒皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，最終完全消退。

臨床藥師根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表以及國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心判定因果關(guān)系的原則進行進一步評估，具體情況詳見表1、表2。國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心判定因果關(guān)系的原則主要根據(jù)以下5 個條件［10］：（1）開始用藥時間與可疑藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系；（2）可疑ADR 是否符合該藥品已知的ADR 類型；（3）停藥或減量后可疑ADR 是否消失或減輕（撤藥反應(yīng)）；（4）再次使用同一藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)（激發(fā)試驗）；（5）可疑ADR 能否用聯(lián)用藥物的作用、病人的臨床狀況或其他治療方法的影響來解釋，評分標準詳見表3。根據(jù)諾氏評分結(jié)果可知：頭孢曲松分值最高為4 分，評分結(jié)果為可能有關(guān)。根據(jù)關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果：頭孢曲松為很可能，詳見表4。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表 分

表2 相關(guān)藥物的諾氏不良反應(yīng)評估量表 分

表3 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價量表

表4 相關(guān)藥物的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價量表

3.2 遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生機制及治療

根據(jù)分析患兒考慮為藥源性遲發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)。遲發(fā)型超敏反應(yīng)即Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，由抗原特異性T 細胞介導(dǎo)，根據(jù)炎癥因子和效應(yīng)細胞的不同，遲發(fā)型超敏反應(yīng)可分為IVa～IVd 四型。不同類型藥疹的發(fā)生可涉及不同亞型的遲發(fā)型超敏反應(yīng)以及不同的效應(yīng)細胞與炎癥因子。該患兒皮疹表現(xiàn)為淺紅斑、斑丘疹且伴嗜酸性粒細胞增高，根據(jù)臨床癥狀屬于IVb 型超敏反應(yīng)［4］。有文獻［8,11］報道IVb 型超敏反應(yīng)發(fā)生機制為通過Th2 細胞分泌IFN-γ、TNF-α，激活單核/巨噬細胞引起單個核細胞浸潤，從而分泌IL-4、IL-5 導(dǎo)致lgE 釋放和嗜酸性粒細胞的活化，嗜酸性粒細胞可釋放大量炎癥介質(zhì)導(dǎo)致皮膚損傷。應(yīng)用針對T 細胞的免疫抑制劑，如環(huán)孢素以及具有封閉抗體、炎癥因子調(diào)節(jié)作用的丙種球蛋白，在藥疹特別是重癥藥疹治療中已取得一定的臨床療效［3］。

患兒入院第11 天出現(xiàn)全身大面積皮疹，經(jīng)分析考慮由頭孢曲松引起可能性較大，不能排除美羅培南、萬古霉素引起皮疹可能。采用常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版對患兒皮疹嚴重程度進行評價，患兒皮疹覆蓋體表面積大于30%體表面積不伴其他癥狀，為2 級中度丘疹，非危及生命的嚴重系統(tǒng)性皮膚反應(yīng)［12］，僅需要較小、局部或非侵入性治療。基于此，臨床藥師建議：（1）停用頭孢曲松后予以地塞米松抗炎治療、西替利嗪滴劑和氧化鋅外用洗劑對癥治療；（2）在不良反應(yīng)觀察時，盡可能明確和具體，要仔細了解皮疹的類型、性質(zhì)、部位、面積大小等，并查閱相關(guān)資料進行證實，若持續(xù)出現(xiàn)或加重則應(yīng)該繼續(xù)停用可疑藥物，必要時考慮給予T 細胞免疫抑制劑進行治療。

3.3 后續(xù)治療方案的調(diào)整

及時、合理的抗生素治療與支持治療可以降低細菌性腦膜炎的致殘率和致死率，當(dāng)治療藥物引起不良反應(yīng)時，應(yīng)及時更換有效的治療方案。患兒入院給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素（d1-d6），頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素（d7-d10）；入院第11 天，患兒一般情況好轉(zhuǎn)，各項相關(guān)檢驗指標好轉(zhuǎn)，兩次腦脊液回報肺炎鏈球菌抗原陽性，血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)回報陰性，說明原治療方案有效。腦脊液培養(yǎng)陽性雖為診斷細菌性腦膜炎的金標準，但腦脊液中致病菌的特異性抗原檢測對于涂片和培養(yǎng)未能檢測到致病菌的患者診斷是具參考價值的［1］，結(jié)合肺炎鏈球菌為我國常見細菌性腦膜炎致病菌，考慮患兒為肺炎鏈球菌感染可能性大。現(xiàn)血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)均報告陰性，藥敏結(jié)果未知，只能針對肺炎鏈球菌給予經(jīng)驗性治療。根據(jù)我國流行病學(xué)，該菌腦膜炎型的青霉素和頭孢菌素藥敏折點高，腦膜炎型菌株對青霉素和三代頭孢的耐藥率高，推薦經(jīng)驗性給予萬古霉素+頭孢曲松或頭孢噻肟、利福平+頭孢曲松或頭孢噻肟、萬古霉素+利福平［13-14］，不推薦單用萬古霉素。萬古霉素滲透至腦脊液中的水平個體差異大，且萬古霉素聯(lián)合地塞米松可協(xié)同影響其滲透性，使腦脊液中藥物濃度更低，從而導(dǎo)致殺菌速度更慢，影響臨床預(yù)后。因此，即便是對青霉素和頭孢菌素高度耐藥的菌株，也應(yīng)再加一種第三代頭孢類藥物，而不應(yīng)將萬古霉素單獨應(yīng)用［15］。根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析停用頭孢曲松，頭孢噻肟與頭孢曲松R2側(cè)鏈相同，交叉過敏可能性大［8］，不宜選用。故臨床藥師建議：（1）更換利福平聯(lián)合萬古霉素抗感染治療；（2）重點監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，保證血藥濃度在正常范圍內(nèi)（谷濃度10～15 μg/mL）［16］?；純簱Q藥后，抗感染治療順利，皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，直至完全消退，最終好轉(zhuǎn)出院。

4 小結(jié)

在使用頭孢類、萬古霉素等無須皮試的藥物過敏反應(yīng)中，醫(yī)務(wù)人員較為關(guān)注的是易過敏體質(zhì)患者，或第一次使用該種抗生素的時候，醫(yī)務(wù)人員往往對于用藥3 d 以上、遲發(fā)型的過敏反應(yīng)不夠重視。但是根據(jù)文獻報道頭孢曲松、萬古霉素遲發(fā)型過敏反應(yīng)的用藥風(fēng)險是明顯存在的，部分頭孢曲松遲發(fā)型過敏反應(yīng)會造成震顫、抽搐、四肢冰冷、煩躁、呼吸抑制等情況，嚴重的會休克和死亡；部分萬古霉素遲發(fā)型過敏反應(yīng)可發(fā)展為重癥藥疹，如果不能及時判斷并對癥治療，有時候會造成嚴重后果。當(dāng)患兒在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)時，臨床藥師應(yīng)深入了解患兒具體情況，通過查閱相關(guān)文獻、說明書等資料，對可能涉及的藥品相關(guān)知識進行深入學(xué)習(xí)，并結(jié)合自身臨床經(jīng)驗來協(xié)助醫(yī)生查找原因，及時識別藥源性遲發(fā)型過敏反應(yīng)并調(diào)整后續(xù)治療方案以保證患兒的安全用藥。