劉澤清，李冬妹，李丹，吳敏江，薛梅

惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001

白細胞是人體免疫系統的重要組成部分［1］，嚴重的白細胞減少與患者感染和死亡的風險呈正相關。藥源性白細胞減少的發(fā)病率受藥品種類影響較大，尤其是以抗腫瘤藥及抗菌藥物居多［2］。而抗菌藥物所致白細胞減少發(fā)生較為隱匿，往往會被誤認為感染性疾病的進展而加強抗感染力度，這不僅會加重患者經濟負擔、造成耐藥菌的產生，甚至造成病情進一步惡化。近年來，關于抗菌藥物致白細胞減少的文獻多見于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、萬古霉素、頭孢曲松等病例報道［3-5］，而對抗菌藥物引起白細胞減少病例缺乏整體研究。為此，通過回顧性調查研究，分析抗菌藥物致白細胞減少的特征及規(guī)律，以期為早發(fā)現早處理提供參考，促進臨床用藥安全。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本數據來源于2018 年至2022 年惠州市中心人民醫(yī)院成功報告至國家藥品不良反應監(jiān)測中心“白細胞減少”的不良反應（ADR）報告。

1.2 納排標準

納入標準：（1）患者使用抗菌藥物過程中出現了白細胞減少（白細胞＜4.00×109/L）；（2）按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中ADR 因果關系評價標準進行評價，抗菌藥物與ADR 關系為肯定有關、很可能有關、可能有關。排除標準：（1）白細胞減少與抗菌藥物的不良反應關聯性評價為可能無關、待評價或者無法評價；（2）重復病例；（3）病例資料不完整；（4）合并血液系統疾?。唬?）合并腫瘤放化療治療；（6）在疑似藥物治療過程中使用了對白細胞有影響的藥物，如重組人粒細胞集落刺激因子等。

1.3 研究方法

重新查閱已納入研究病例的病程記錄及實驗室報告單，按照統一制定的Excel 表格逐項填寫相關信息并進行回顧性分析，包括：（1）患者基本情況，如年齡、性別等；（2）抗菌藥物的使用情況，如療程、合并用藥等；（3）ADR 基本情況，如用藥前后白細胞水平、合并癥狀、處理方法及轉歸等。

2 結果

2.1 抗菌藥物致白細胞減少患者的人群特征

最終納入符合標準且數據完整病例共76 例，其中男性患者52 例，占68.42%；女性24 例，占31.58%，男女比例為2.17∶1。年齡最小者1 月，年齡最大者94 歲，年齡（45.13±23.17）歲，其中18～64 歲年齡段報告例數最多，占65.79%。詳見表1。

表1 抗菌藥物相關白細胞減少患者的年齡與性別特征

2.2 ADR 分類及關聯性評價

76 例抗菌藥物相關白細胞減少的病例中，嚴重的ADR 共52 例（占68.42%）；抗菌藥物與ADR 關聯性評價中主要為很可能相關及可能相關，分別為45 例（占59.21%）、30 例（占39.47%）。詳見表2。

表2 ADR分類與關聯性評價

2.3 用藥類別分布

76 例患者的用藥共涉及9 個類別、16 個品種，其中β-內酰胺類酶抑制劑復合制劑最多（58.87%），包括哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、哌拉西林鈉舒巴坦鈉及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉；碳青霉烯類次之（20.51%），包括美羅培南及亞胺培南。詳見表3。

表3 抗菌藥物相關白細胞減少患者用藥的類別和品種

2.4 ADR 誘導時間

抗菌藥物致白細胞減少的患者中，34.21%病例發(fā)生在用藥后的第2 周，4 d～21 d 白細胞減少的發(fā)生率約78.95%。見表4。

表4 藥品不良反應誘導時間

2.5 白細胞減少程度及臨床表現

76 例患者中，85.53%患者白細胞減少程度為1.01×109/L～3.00×109/L；86.84%患者并無合并其他臨床癥狀，而約13.16%患者合并發(fā)熱癥狀。詳見表5。

表5 白細胞減少程度及臨床表現

2.6 治療措施及轉歸

抗菌藥物誘導白細胞減少后，所有患者會立即停用可疑藥物，其中44.74%患者未再行抗感染治療，55.26%患者因抗感染需要而換用其他抗菌藥物繼續(xù)治療。40.79%患者并未使用升白細胞藥物，59.21%患者選擇給予重組人粒細胞刺激因子、地榆升白片、利可君片對癥治療。80.49%患者白細胞減少情況在3 d 內好轉，所有患者的白細胞水平在5 d內均得到不同程度恢復。詳見表6。

表6 藥品不良反應76例的處理措施、轉歸及好轉時間

3 討論

抗菌藥物致白細胞減少病例集中發(fā)生在18 歲至64 歲的青中年人群，這可能與該年齡段人數多、用藥機會大有關，與陳富超等［6］的研究結果一致。另外，研究［7］表明，在年輕患者中白細胞減少的發(fā)生率更高，并認為這可能與年輕患者免疫力更強，合并疾病較少，更易發(fā)生免疫性的白細胞減少有關。65 歲及以上人群發(fā)生率為21.05%，可能與老年人身體代謝機能下降、藥物在體內的代謝速度變緩等因素有關。結合性別來看，男性病例明顯多于女性，與朱雨等［2］研究結論一致，而方寶霞等［8］研究表明抗菌藥物致白細胞減少的發(fā)生率并無明顯性別差異。然而，性別對抗菌藥物誘導白細胞減少的發(fā)生率是否有影響及其原因研究較少，有待進一步探究。

β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類、頭孢菌素類、糖肽類、喹諾酮類等臨床常用抗菌藥物幾乎均可誘導白細胞減少，以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為代表的β-內酰胺酶抑制劑復合制劑最為常見。隨著國家分級診療政策的落地，我院收治感染病人多為中重度，且大部分患者合并基礎疾病，在院外已經使用過抗菌藥物，針對此類患者初始治療臨床更傾向選擇β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，從而引起該類藥物在臨床廣泛地使用，因此，白細胞減少的病例也更為多見。陳沈鈺等［9］認為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起白細胞減少的機制可能是：（1）藥物對骨髓前體細胞直接產生毒性作用；（2）藥物作為半抗原，與白細胞結合形成全抗原，刺激機體產生白細胞抗體，導致白細胞破壞或溶解。而在免疫介導的溶血性貧血和血小板減少癥患者中，發(fā)現存在抗青霉素的IgG 抗體［10］，這種相關抗體通過免疫介導可直接損傷細胞，使白細胞減少。這也可能是哌拉西林作為青霉素類藥物誘導的白細胞減少病例較其他類藥物更多的原因。另外，李敏等［11］通過對1994—2013 年抗菌藥物所致白細胞減少個案報道的回顧性研究表明，左氧氟沙星是最常導致白細胞減少的抗菌藥物，與本研究結果存在差異的原因可能是研究數據的來源和時間的不同。

白細胞減少最快發(fā)生在抗菌藥物使用1 d 后，最慢發(fā)生在用藥后第30 天，在用藥1～2 周內發(fā)生率最高。研究發(fā)現，不同抗菌藥物誘導白細胞減少的潛伏期不同，例如哌拉西林鈉他唑巴坦鈉平均潛伏期為（16.12±6.31）d，而美羅培南則為（8.67±4.99）d。另外，Reichardt 等［12］研究分析發(fā)現，白細胞減少呈用藥時間依賴性，以哌拉西林鈉他唑巴坦為例，用藥時間＞14.2 d 的白細胞減少發(fā)生率高于療程為11.3 d。白細胞減少的嚴重程度依據《不良事件通用術語標準》（CTCAE V5.0）進行分級：1 級白細胞減少為（3.01～4.00）×109/L（輕度）；2 級白細胞減少為（2.01～3.00）×109/L（中度）；3 級白細胞減少為（1.01～2.00）×109/L（重度）；4 級白細胞減少為（0～1.00）×109/L（危重）。本研究中抗菌藥物引起白細胞減少程度以中重度居多，最低值為0.4×109/L。藥源性白細胞減少若不早發(fā)現早處理，白細胞可能會繼續(xù)減少，誘發(fā)更嚴重感染，包括肺炎和敗血癥，甚至危及患者生命［2］。臨床表現方面，大部分抗菌藥物致白細胞減少的患者并無其他癥狀，少數病例合并發(fā)熱、皮疹、腹瀉、頭暈和肝損傷等。方寶霞等［8］則認為白細胞減少癥大多起病緩慢，癥狀輕微，患者一般會有不明原因的低熱、頭暈等非特異性表現，而這些表現可能是出現白細胞減少的前驅癥狀。

白細胞減少的處理措施選擇與臨床表現及減少程度有關，如程度較輕，停藥或換藥即可，白細胞水平可自行升高；如程度嚴重，在停藥或換藥的同時，進行升白細胞治療，如利可君、地榆升白片等，還可使用地塞米松治療［9,13］。當出現重度白細胞減少時，可皮下注射重組人粒細胞刺激因子進行治療?；颊哳A后好，所有患者白細胞可在5 d 內得到不同程度恢復。值得注意的是，通過對抗感染治療療效的重新評估，約44.74%患者在停藥后卻未繼續(xù)行抗感染治療，間接表明患者感染疾病可能早已得到有效控制。因此，在臨床抗感染治療過程中，臨床醫(yī)師/藥師應動態(tài)評估抗感染療效，實時調整治療方案或者停藥，避免過度使用抗菌藥物引起白細胞減少等ADR。

綜上所述，臨床常見抗菌藥物均可能導致白細胞減少，且主要發(fā)生在用藥后3周內。若不及時發(fā)現，可能會加重患者病情，甚至危及生命。因此，臨床醫(yī)生在抗感染治療過程中應定期監(jiān)測血常規(guī)，若出現藥源性白細胞減少，應根據嚴重程度及原發(fā)疾病給予停藥、換藥以及相應的升白細胞藥物治療等處理。另外，臨床藥師在日常工作中應重視藥物治療后安全性監(jiān)測，對于藥源性疾病，做到“早發(fā)現、早治療”以確保藥物使用的合理性。