艾美玲，徐超，龍耀，俞燕，高雨蒙，李雷旻

1.江西省婦幼保健院，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

預(yù)防和減少出生缺陷，孕婦及哺乳期婦女在藥物的選擇方面應(yīng)更嚴(yán)謹(jǐn)，做好該特殊人群的合理用藥尤為重要［1］。中成藥在我國藥品市場所占比例較大，患者對中成藥依賴度高，調(diào)查顯示，58.5%的孕婦認(rèn)為中成藥比西藥安全，是妊娠和哺乳期婦女患病時(shí)的首選藥［2］。近年來，隨著中成藥不良事件的接連發(fā)生，人們對妊娠和哺乳期中成藥的使用越來越關(guān)注［3-4］。妊娠禁忌是指妊娠期間用藥的禁忌，部分藥物有抗早孕、引產(chǎn)、致畸等作用，依據(jù)藥物毒性大小、作用強(qiáng)弱和對母體及胎兒影響程度的不同分為禁用、忌用和慎用［5］。藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，因此確保說明書的完整性和準(zhǔn)確性十分重要。為了解常用婦科中成藥說明書中孕婦和哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注情況，對比2020 年版《中華人民共和國藥典》（一部）［6］（以下簡稱《中國藥典》）及2015 年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［7］（以下簡稱《臨床用藥須知》）關(guān)于妊娠及哺乳期用藥信息標(biāo)注，對江西省婦幼保健院（以下簡稱我院）2021 年使用的148 種婦產(chǎn)科中成藥說明書進(jìn)行分析，以期為妊娠和哺乳期女性的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院2021 年所使用的中成藥說明書，排除兒童專用，共納入中成藥148 種。根據(jù)《中國藥典》中妊娠禁用、忌用和慎用的藥材，理清中成藥所含藥材禁忌類型，將藥品說明書中妊娠及哺乳期禁忌標(biāo)注進(jìn)行分類、整理并歸納，與2020 年版《中國藥典》及2015 年版《臨床用藥須知》標(biāo)注情況比對，分析其差異，進(jìn)一步探討中成藥說明書中妊娠及哺乳期婦女用藥標(biāo)注存在的問題。

2 結(jié)果

2.1 中成藥妊娠禁忌標(biāo)注統(tǒng)計(jì)

如表1 所示，我院在用婦科中成藥148 種，其中有妊娠禁忌標(biāo)注的藥品說明書為83 種（56.08%）、《臨床用藥須知》60 種（40.54%）及《中國藥典》22種（14.86%）；《臨床用藥須知》收錄率為63.51%，高于《中國藥典》的37.84%。

表1 中成藥妊娠期禁忌標(biāo)注統(tǒng)計(jì)［例（%）］

2.2 藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》收載中成藥妊娠禁忌標(biāo)注一致性分析

如圖1A 所示，148 種中成藥中，《中國藥典》收錄且妊娠期禁忌標(biāo)注與說明書一致的中成藥共17種；《臨床用藥須知》收錄且妊娠期禁忌標(biāo)注與說明書一致的中成藥有29 種；《中國藥典》和《臨床用藥須知》均收錄的52 種中成藥中標(biāo)注妊娠禁忌且一致的有14 種，三者妊娠禁忌標(biāo)注一致的有10 種，詳細(xì)妊娠禁忌標(biāo)注情況見圖1B，提示三者之間標(biāo)注不統(tǒng)一。

圖1 藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》中成藥禁忌標(biāo)注一致的數(shù)量（A）及詳細(xì)標(biāo)注情況（B）

2.3 含有妊娠禁用成分的中成藥

17 種中成藥含有《中國藥典》標(biāo)注為“妊娠禁用”藥材成分，禁用成分主要集中在具有行氣破血和通絡(luò)祛風(fēng)等功效的品種。其中藥品說明書標(biāo)注為禁用的有8 種；《臨床用藥須知》收錄13 種，均標(biāo)注為禁用；《中國藥典》收錄8種，其中5種標(biāo)注禁用。藥品說明書與《中國藥典》及《臨床用藥須知》妊娠禁用標(biāo)注三者完全一致的僅3 種（17.65%），見表2。

表2 17種含《中國藥典》標(biāo)注“妊娠禁用”成分的中成藥標(biāo)注及收錄情況

2.4 含有妊娠慎用成分的中成藥

45 種中成藥含《中國藥典》標(biāo)注“妊娠慎用”藥材成分，說明書標(biāo)注為妊娠慎用的僅有3 種（6.67%）。《中國藥典》收錄21 種，僅乳癖消片1種標(biāo)注為慎用；《臨床用藥須知》收錄34 種，僅婦科千金片標(biāo)注為妊娠慎用。含妊娠慎用成分，但說明書標(biāo)注為妊娠禁用的有20 種、妊娠忌用的有10種，缺禁忌標(biāo)注的有12 種，見表3。

表3 45種含《中國藥典》標(biāo)注“妊娠慎用”成分的中成藥標(biāo)注及收錄情況

2.5 不含妊娠禁用、慎用、忌用成分的中成藥標(biāo)注情況

86 種中成藥不含《中國藥典》標(biāo)注的“妊娠禁用、慎用或忌用”成分，說明書標(biāo)注妊娠禁忌的有34 種，其中禁用（15 種）、慎用（13 種）、忌用（6 種）?！吨袊幍洹贰杜R床用藥須知》與說明書三者禁忌標(biāo)注一致的僅2 種，其中1 種為禁用，1 種為慎用；《中國藥典》與《臨床用藥須知》禁忌標(biāo)注一致的有8 種。見圖2。藥品妊娠禁忌不能僅根據(jù)藥品是否含妊娠禁忌成分來判定，《中國藥典》和《臨床用藥須知》對這類藥品的標(biāo)注仍存在一定分歧。

2.6 哺乳期用藥標(biāo)注情況

148 種中成藥說明書中，僅7 種藥品說明書標(biāo)注哺乳期禁忌；《中國藥典》收錄56 種中成藥，僅3種標(biāo)注哺乳期慎用；《臨床用藥須知》收錄94種藥品，2 種標(biāo)注為哺乳期慎用，2 種為哺乳期禁用，見表4。藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》對哺乳期用藥情況較少標(biāo)注，且標(biāo)注不統(tǒng)一，僅花紅膠囊說明書標(biāo)注哺乳期慎用與《中國藥典》標(biāo)注一致。

表4 哺乳期用藥標(biāo)注情況

3 討論

3.1 加強(qiáng)妊娠及哺乳期用藥登記研究，針對已有風(fēng)險(xiǎn)分類及尚不明確的中成藥潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估

藥品說明書是指導(dǎo)臨床用藥的基礎(chǔ)，在醫(yī)學(xué)上和法律上具有重要意義。本研究所選用的148 種中成藥在婦產(chǎn)科領(lǐng)域廣泛使用，主要用于婦科炎癥、乳腺炎、產(chǎn)科和婦科腫瘤等方面，具有一定的代表性。中成藥說明書關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥標(biāo)注主要存在以下現(xiàn)狀：其一，標(biāo)注缺失或不明確現(xiàn)象；其二，中成藥不能僅根據(jù)其是否含妊娠禁忌成分判定其禁忌。中成藥與化學(xué)藥不同，由于中成藥中不同中藥組分君臣佐使的作用不同以及劑型、劑量及炮制方法不同，對妊娠及哺乳期風(fēng)險(xiǎn)影響亦有差別［8-9］。我國中藥單體生殖毒性實(shí)驗(yàn)研究方法相對成熟、簡單，但中藥復(fù)方的安全性評價(jià)較少，大部分中成藥未進(jìn)行嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，更缺乏妊娠及哺乳期特殊人群試驗(yàn)的安全性臨床研究［10］。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性和倫理學(xué)方面的考慮，導(dǎo)致孕婦及哺乳期婦女用藥在上市前和上市后的總體研究較為薄弱。

隨著臨床數(shù)據(jù)記錄信息化及可循性的加強(qiáng)，真實(shí)世界的研究越來越成為安全性研究中的有效補(bǔ)充［11］。妊娠及哺乳期用藥登記研究是藥品上市后藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性觀察性隊(duì)列研究，以跟蹤隨訪的方式記錄研究樣本的妊娠結(jié)局信息、子代生長發(fā)育情況等，是用藥風(fēng)險(xiǎn)評估的常用手段［12-14］。為進(jìn)一步保障妊娠及哺乳期婦女用藥安全，對上市后藥物妊娠及哺乳期暴露風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再評估，建議針對已有風(fēng)險(xiǎn)分類及尚不明確的中成藥可加強(qiáng)妊娠及哺乳期用藥登記研究，相關(guān)政府監(jiān)管部門應(yīng)鼓勵(lì)企業(yè)、醫(yī)院及研究機(jī)構(gòu)積極參與用藥登記研究，并明確其責(zé)任。強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任，完善上市后安全性研究，促進(jìn)藥品說明書及時(shí)完善與更新，為臨床安全用藥提供決策支持。

3.2 制定說明書中“孕婦及哺乳期婦女用藥”項(xiàng)目的撰寫指導(dǎo)原則

中成藥說明書關(guān)于“孕婦及哺乳期婦女用藥”信息的標(biāo)注主要存在以下問題：（1）藥品說明書、《中國藥典》和《臨床用藥須知》妊娠禁忌標(biāo)注未統(tǒng)一；（2）禁忌標(biāo)注位于說明書中“禁忌”“注意事項(xiàng)”或“孕婦及哺乳期婦女用藥”等項(xiàng)目下，內(nèi)容比較分散；（3）對“孕婦及哺乳期婦女”用藥的標(biāo)注為“妊娠禁用、忌用、慎用，或尚不明確”，缺乏進(jìn)一步研究和數(shù)據(jù)精準(zhǔn)地反映藥物對胎兒影響程度的描述。鑒于此，建議有關(guān)部門組織專家制定權(quán)威、專業(yè)的“孕婦及哺乳期婦女用藥”項(xiàng)目的撰寫指導(dǎo)原則，為臨床用藥提供更嚴(yán)謹(jǐn)更科學(xué)的指導(dǎo)。

2020 年7 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的“妊娠、哺乳期和生殖潛能：人用處方藥和生物制品說明書—內(nèi)容和格式供企業(yè)用指導(dǎo)原則”（第一次修訂版）指出，說明書應(yīng)詳盡記錄該藥物在孕婦和哺乳期婦女中使用的風(fēng)險(xiǎn)敘述性摘要以及其討論對男性和女性生育力的影響，并討論支持這些摘要的數(shù)據(jù)，以便為臨床提供更有意義的信息［15］?？山梃b該規(guī)章，規(guī)范中成藥說明書標(biāo)注，如：統(tǒng)一將孕婦及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注在說明書“孕婦及哺乳期婦女用藥”項(xiàng)下；詳盡記錄并描述其可能對該特殊人群帶來的風(fēng)險(xiǎn)與影響；同時(shí)，專業(yè)參考書亦應(yīng)參考該撰寫原則而盡可能地相互協(xié)調(diào)和統(tǒng)一，減少因不統(tǒng)一的信息給臨床醫(yī)師用藥帶來混淆；對部分傳統(tǒng)古方制成的中成藥，可備注其古籍來源。

3.3 中成藥劑量分析與思考

古代經(jīng)典名方的中成藥，由于年代久遠(yuǎn)、度量衡未統(tǒng)一、考證依據(jù)不同，其劑量換算仍存在爭議。準(zhǔn)確把握處方用量是保證藥物安全有效的重要前提。在臨床實(shí)踐中，中成藥的劑量是指病人每日服用制劑中所含藥物（飲片）的量。而中成藥說明書中“規(guī)格”標(biāo)示大多并未表明其所含藥物（飲片）的劑量，僅標(biāo)示中成藥的重量或容量。且不同劑型、不同廠家由于其劑型因素、制作工藝、原材料等原因，其飲片實(shí)際相當(dāng)量差異較大，導(dǎo)致患者實(shí)際日服用劑量存在差異。建議中成藥說明書在“規(guī)格”中均增加標(biāo)注“相當(dāng)藥物飲片量”，以增加對臨床用藥的指導(dǎo)性與參考性。

3.4 加強(qiáng)妊娠期和哺乳期患者的用藥教育

因中成藥說明書標(biāo)注信息不完善，使妊娠和哺乳期中成藥的使用存在一定風(fēng)險(xiǎn)。中成藥的使用需遵循“辨證論治”原則，不可僅根據(jù)其適應(yīng)證用藥，患者在使用任何中成藥前應(yīng)向醫(yī)師或藥師咨詢，辨證用藥，避免自行用藥出現(xiàn)安全風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期各階段生理及病理特點(diǎn)不同，藥物在妊娠全周期不同階段的影響亦存在區(qū)別。妊娠早期（3～12 周）為主要器官分化、發(fā)育、成型的階段，最易受到藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形；妊娠中后期（12 周以后），胎兒大多數(shù)器官已分化完成，藥物致畸作用明顯減弱。醫(yī)師在為妊娠期及哺乳期婦女開具中成藥時(shí)，標(biāo)注了孕婦禁用及有致畸風(fēng)險(xiǎn)的藥物，對全周期妊娠女性不推薦使用；對于忌用或慎用藥物，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)綜合藥物-機(jī)體-用藥因素評估禁忌程度，綜合考慮孕婦的病情、妊娠階段等，區(qū)分孕程，審慎用藥，盡可能選擇藥品說明書詳盡的藥品，同時(shí)可參考相關(guān)古籍記載，如：《神農(nóng)本草經(jīng)》《金匱要略》《傅青主女科》等。藥師在日常工作中應(yīng)關(guān)注藥品說明書信息，及時(shí)向臨床反饋?zhàn)钚卵芯窟M(jìn)展，掌握相關(guān)用藥安全知識，根據(jù)患者實(shí)際情況，為妊娠期和哺乳期婦女提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)。