陳姝宇,周英鳳*,方 園,邢年路,李 麗

1.復旦大學護理學院,復旦大學JBI循證護理合作中心,上海200032;2.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

妊娠糖尿病(destational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退、妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病,是妊娠期間最常見的代謝紊亂疾病[1]。根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)發(fā)布的數(shù)據(jù),全球約有16.7%的育齡期婦女在妊娠期間有不同程度的血糖升高,其中由GDM導致的占80.3%[2]。在中國,根據(jù)國際糖尿病和妊娠研究組協(xié)會的診斷標準,我國育齡期婦女GDM發(fā)病率約為14.8%[3]。研究已經(jīng)證,GDM會顯著增加母嬰不良結局的風險,且在GDM確診之前,高血糖的母體環(huán)境已經(jīng)開始對胎兒產(chǎn)生不利影響[4]。因此,近年來大量的研究開始關注GDM的危險因素,以盡早篩查GDM高危人群,并探索可能的預防策略。但關于GDM危險因素的研究相對零散,本研究旨在通過系統(tǒng)評價再評價,對GDM風險因素的系統(tǒng)評價進行全面檢索、評價、梳理和匯總,以明確GDM風險因素相關系統(tǒng)評價的方法學質量,并確定其危險因素和保護因素,為后續(xù)研究提供方向。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準

1)文獻主題為GDM相關風險因素;2)文獻類型為系統(tǒng)評價或Meta分析,納入研究類型為觀察性研究,包括隊列研究、病例對照研究及橫斷面調(diào)查,且納入研究的數(shù)量≥2項;3)結局指標為GDM發(fā)病率,采用比值比(OR)或相對危險度(RR)合并效應值;4)若同一風險因素有多篇文獻,綜合考慮文獻發(fā)表年限、樣本量和文獻質量,只納入1篇,以避免數(shù)據(jù)重復。

1.1.2 排除標準

1)重復發(fā)表的文獻;2)無法獲取全文的文獻;3)指南、會議摘要、評論和系統(tǒng)評價計劃書。

1.2 檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM),檢索時限從建庫至2022年2月11日。英文檢索詞包括gestational diabetes mellitus,risk factor,systematic review等;中文檢索詞包括妊娠糖尿病、風險因素、系統(tǒng)評價。以PubMed為例,其檢索策略如下。

#1 pregnancy OR gravidity OR conception OR pregnanc* OR gestation OR gravidit* OR nulligravidit* OR primigravidit* OR multigravidit* OR fertilization* OR delayed fertilization* OR polyspermic fertilization* OR conception* OR maternal-child nursing

#2 diabetes mellitus OR insulin resistance OR diabet* OR hyperglycemia* OR insulin sensitivity OR glucose intolerance* OR impaired glucose tolerance* OR diabetes,gestational OR diabetes,pregnancy-induced OR oiabetes,pregnancy induced OR pregnancy-induced diabetes OR gestational diabetes OR diabetes mellitus,gestational OR gestational diabetes mellitus

#3 risk OR factor* OR association OR relationship

#4 Meta analysis OR systematic review

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻篩選及資料提取

采用EndNote軟件去重后,2名研究者按照文獻納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料及交叉核對,若有不一致,則再次核對及討論。首先閱讀題目和摘要進行初篩,剔除明顯不符的文獻后,進一步閱讀全文以確定是否納入。使用統(tǒng)一的Excel表格提取文獻資料。提取內(nèi)容:1)文獻的基本信息包括題目、發(fā)表時間、納入研究類型、數(shù)量、樣本量、風險因素、主要結論、方法學質量評價工具等;2)結局指標統(tǒng)計分析指標包括OR或RR的合并效應及相應的95%置信區(qū)間(CI)、P值,檢測異質性的I2值和基于χ2的CochranQ檢驗的P值,Egger′s檢驗的P值。

1.4 納入文獻的方法學質量評價

2名研究者采用AMSTAR(A Measurement Tool to Assess Systematic Review)[5]對納入文獻分別獨立進行方法學質量評價,出現(xiàn)分歧時通過討論或由第3位研究者裁定。AMSTAR包括11項條目,每個條目的評價選項為“是”“否”“不適用”“不清楚”。得分為0～11分,分數(shù)越高表明方法學質量越高,根據(jù)AMSTAR分數(shù)分為低質量(0～3分)、中等質量(4～7分)和高質量(8～11分)。

1.5 資料分析方法

由于本研究納入研究的異質性較大、研究的偏倚來源不同、GDM診斷標準不同等原因,本研究僅對納入的研究進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻的基本特征

共檢索到7 815篇文獻,另通過滾雪球法檢索到文獻18篇,共7 833篇,經(jīng)過初篩和復篩后最終納入40篇文獻,包括英文文獻36篇,中文文獻4篇。文獻篩選流程圖及結果見圖1。納入文獻發(fā)表年份為2009—2022年,每個風險因素納入2～74項研究,中位數(shù)為5項。納入的40篇文獻中,31篇文獻(77%)使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對納入研究進行偏倚風險評價;2篇(5%)文獻使用預后研究質量評估量表(Quality in Prognostic Studies,QUIPS),4篇(10%)文獻使用其他評價工具,3篇(8%)文獻沒有對納入研究進行偏倚風險評價。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的方法學質量評價

AMSTAR的評價結果顯示,有7個條目被評定為報告較為完整(≥70.0%),分別為條目2(82.5%)、條目3(100.0%)、條目6(97.5%)、條目7(87.5%)、條目8(85.0%)、條目9(97.5%)和條目10(70.0%)。納入文獻的最低分為3分,最高分為11分,平均為7.3分,中位數(shù)為7分。得分較低的條目是未提供前期設計方案(條目1)、未檢索灰色文獻(條目4)和未提供排除文獻清單(條目5)。文獻方法學質量評價結果詳見表2。

表2 納入文獻方法學質量評價結果

2.3 GDM的相關風險因素

納入40篇文獻中,共包括57個風險因素,按因素的性質分為五大類:疾病與障礙(n=21)、營養(yǎng)和生活方式(n=15)、生殖相關(n=9)、生物標志物(n=5)和其他因素(n=7)。按照風險程度分為保護性因素(10個)和危險因素(47個)。

2.3.1 GDM相關風險因素的證據(jù)圖譜

本研究采用證據(jù)圖譜呈現(xiàn)GDM的相關風險因素,具體見圖2。證據(jù)圖譜中的1個氣泡代表1個系統(tǒng)評價或Meta分析。該圖表4個維度顯示信息:1)合并OR或RR的點估計值,數(shù)值為0～22,在縱軸上展示;2)AMSTAR評估結果,得分為0～11分,并按照低、中、高質量在橫軸上展示;3)每個氣泡的大小表示系統(tǒng)評價中納入的研究數(shù)量;4)風險因素的分類由氣泡顏色展示,其中淺藍色氣泡為GDM的保護因素,深藍色氣泡為GDM的危險因素。

2.3.2 納入研究間的異質性

本研究納入文獻的異質性較大,僅有23個(41%)風險因素的異質性估計值較小(I2<50%);而有14個(26%)風險因素的異質性估計值較大(50%≤I2≤75%);20個(33%)風險因素的異質性估計值非常大(I2>75%)。見表3。

表3 風險因素的相關數(shù)據(jù)

2.4 納入研究間的發(fā)表偏倚

在報告了發(fā)表偏倚的36個(64%)風險因素中,14個(25%)風險因素存在發(fā)表偏倚,22個(39%)風險因素報告不存在發(fā)表偏倚。21個(36%)相關因素未報告發(fā)表偏倚,其中14個(23%)風險因素是由于系統(tǒng)評價納入研究數(shù)目<10個,不符合進行發(fā)表偏倚的條件,因此未進行發(fā)表偏倚評估,其余7個(13%)風險因素的研究雖滿足納入研究數(shù)目>10個的評估條件但未進行發(fā)表偏倚評估。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),GDM是遺傳因素與環(huán)境共同作用的結果,其發(fā)病的危險因素多種多樣,其中營養(yǎng)與生活方式、疾病與障礙、生物標志物、生殖相關因素都可以一定程度的影響孕婦的胰島素分泌與胰島素敏感性,最終導致GDM的發(fā)生。在營養(yǎng)與生活方式方面,肥胖、以攝入更多肉食、甜食為特征的西方飲食模式是GDM的危險因素[21,46-51]。研究發(fā)現(xiàn),肥胖病人葡萄糖耐受性減低、胰島素抵抗增強以及細胞肥大導致的單位面積胰島素受體減少,胰島素敏感性下降[52]。而高熱量的飲食導致病人脂肪沉積發(fā)生變化,血脂代謝異常,使肥胖風險增加。在疾病與障礙方面,GDM史、糖尿病家族史、多囊卵巢綜合征史是GDM的危險因素,特別是GDM史會導致孕婦下次妊娠患GDM的風險顯著增加,是GDM獨立的高危因素。本研究發(fā)現(xiàn)GDM史的OR合并點估計值為證據(jù)圖譜中的極端值,遠高于其他的危險因素。此外,高血壓、幽門螺桿菌感染、非酒精性脂肪肝、甲狀腺功能減退、牙周炎等是GDM的危險因素,具體的機制可能比較復雜,但均與糖代謝紊亂有關。值得注意的是,研究發(fā)現(xiàn)缺鐵性貧血是GDM的保護因素,這可能與低水平的血紅蛋白一定程度上降低了糖化血紅蛋白水平,保護胰島β細胞功能避免胰腺的急慢性損傷有關,最終降低GDM發(fā)病風險。盡管缺鐵性貧血是GDM的保護因素,但基于缺鐵性貧血會增加其他不良妊娠結局的風險,對患有缺鐵性貧血的孕婦應給予早期治療。在生物標記物方面,GGT、全氟辛酸暴露和抗精神病藥物使用是GDM的危險因素,在生殖相關因素方面,輔助生殖技術受孕、既往不良妊娠結局是GDM的危險因素,不同危險因素的作用機制不同,其中輔助生殖技術受孕于移植受精卵前需進行控制性超促排卵,而促性腺激素釋放激素拮抗劑的使用可導致糖耐量受損、多胎妊娠增加胎盤數(shù),導致抗胰島素激素分泌增加以及孕早期外源性的孕激素保胎治療降低胰島素分泌等原因有關。在其他因素方面,高齡是GDM的危險因素,原因可能是孕婦年齡越大其對胰島素的敏感性越低[53],這與既往研究結論一致。

本研究納入的系統(tǒng)評價整體上方法學質量較高,但在個別條目上仍存在一定缺陷,72.5%的研究未提供前期注冊方案,這可能會影響研究的嚴謹性和科學性;92.5%的研究文獻檢索時未考慮文獻的發(fā)表狀態(tài),這可能會導致系統(tǒng)評價缺少對未發(fā)表的研究、陰性結果研究的檢索,導致發(fā)表偏倚;92.5%的研究未提供完整的排除文獻清單,這可能與學術期刊版面有限,無法列出排除文獻清單有關,但也降低了研究的透明度; 35.0%的研究未說明是否存在利益沖突,這影響了影響結果的可信度。此外,本研究納入文獻的異質性較大,有34個(59%)風險因素的I2>50%。這主要與納入研究的方法學異質性有關:19項(47.5%)系統(tǒng)評價僅納入1種類型研究,多為隊列研究;19項(47.5%)系統(tǒng)評價納入2種類型的研究,多為隊列研究和病例對照研究的組合;2項(5%)系統(tǒng)評價納入2種以上設計類型的原始研究。不同系統(tǒng)評價對納入原始研究的偏倚風險評價也存在較大差異,表現(xiàn)為評價工具不同、評價方法不同及納入研究的偏倚風險不同。此外,本研究納入的系統(tǒng)評價也存在較大的異質性,包括納入研究的孕婦的地域與人群不同、風險因素的測量與分類方式無統(tǒng)一標準、GDM的診斷標準不同等,這在一定程度上影響了研究結果的可信度。

4 小結

本研究采用系統(tǒng)評價再評價和證據(jù)圖譜報告的方法,對現(xiàn)有的GDM風險因素系統(tǒng)評價進行全面檢索、評價與匯總,確定了GDM的保護因素和危險因素,為早期預防和識別GDM高危人群提供證據(jù),為后續(xù)研究提供方向。但本研究也存在一定的局限性:本研究基于當前發(fā)表的GDM相關的Meta分析,研究結果可能會受一部分未進行Meta分析或未發(fā)表風險因素的影響;本研究未納入以均數(shù)和標準差為合并效應量的系統(tǒng)評價,盡管有部分系統(tǒng)評價的合并效應量具有統(tǒng)計學意義,但因其所衡量的結局指標多樣,無法比較而被排除。