陳麗，雷永珍，徐月軍

特納綜合征（TS）于1938 年由美國(guó)醫(yī)生Turner首次描述，是一種X 染色體異常性疾病[1]。該疾病是一種以表型女性、X染色體完全缺失或部分丟失為特征的綜合征。其核型包括：45，XO，約占50%；45，XO/46，XX 嵌合體占20%～30%，45，XO/46，XY 約占3%；還有其他的X 染色體結(jié)構(gòu)異常[2]。其臨床表現(xiàn)包括身材矮小、閉經(jīng)、頸蹼、顏面多痣、先天性心臟病等多種畸形。性激素常表現(xiàn)為高促性腺激素型性功能低下，不同患者之間臨床表型差異很大，有時(shí)盡管有相同的核型，但有些患者表現(xiàn)出典型特征，有些患者可以沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，這就阻礙了患者的早期診斷，并很難建立有足夠意義的核型-表型關(guān)聯(lián)模型[3-4]。另外，TS 垂體MRI 往往表現(xiàn)為垂體形態(tài)增大，可能與靶腺（卵巢）功能低下，引起負(fù)反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致垂體代償性增生有關(guān)[5]。本文就臨床中碰到的1 例有正常月經(jīng)初潮和規(guī)律月經(jīng)周期數(shù)年，后繼發(fā)性閉經(jīng)，性激素顯示為低促性腺激素型性功能減退，最終診斷為“TS 伴空泡蝶鞍”的特殊病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例

患者女，34 歲，農(nóng)民，因“月經(jīng)不規(guī)則9 年”于2022 年4 月3 日入住龍游縣人民醫(yī)院?；颊咴陆?jīng)初潮13 歲，初潮后月經(jīng)周期規(guī)律，周期30 d左右，月經(jīng)量中等，經(jīng)期7 d，無(wú)痛經(jīng)。9 年前（25 歲）無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律，表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長(zhǎng)，50 d至6 個(gè)月，繼而出現(xiàn)閉經(jīng)。期間在多家醫(yī)院婦產(chǎn)科就診，不規(guī)律使用雌孕激素治療，用藥月經(jīng)恢復(fù)，停用后無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。既往史：9 年前在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院行卵巢囊腫切除術(shù)，具體不詳。6 年前曾診斷“卵巢早衰”，報(bào)告未見。否認(rèn)高血壓、糖尿病及冠心病等病史。23 歲結(jié)婚，否認(rèn)近親結(jié)婚，夫妻關(guān)系和睦，性生活正常，未避孕婚后未孕。由外婆撫養(yǎng)長(zhǎng)大，父母情況不詳（但非近親結(jié)婚）。

體格檢查：身高144 cm，體質(zhì)量47 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.66kg/m2，體溫36.4 ℃，脈搏91 次/min，呼吸18 次/min，血壓140/90 mmHg（1 mm≈0.133 kPa），神志清，精神可，對(duì)答切題，智力正常，面部多痣，通貫掌，肘外翻。乳房（Tanner V 期），手指和腳趾無(wú)異常，鎖骨上及頸后未見脂肪墊，甲狀腺未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹部及四肢未見紫紋，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腎區(qū)無(wú)叩痛。陰毛稀疏（Tanner III 期），外陰未見異常，四肢肌力肌張力正常，病理征未引出。

輔助檢查：三大常規(guī)、生化全套、凝血功能、甲狀腺功能、自身抗體及腫瘤標(biāo)志物等未見明顯異常。

生殖激素（卵泡期）：雌二醇6.28 pg/m（l早15.16～127.81 pg/ml、中19.86 ～148.13 pg/ml）、促黃體生成素4.16 IU/L（2.12 ～10.89 IU/L）、促卵泡生成素14.26 IU/L（3.85 ～8.78 IU/L）、孕酮0.37g/L（0.31 ～1.52g/L）、垂體催乳素5.30g/L（2.74 ～26.72g/L）、睪酮0.23g/L（0.10 ～0.75g/L）。

雄激素質(zhì)譜：17 羥孕酮測(cè)定0.36 ng/m（l卵泡期0 ～1.85 ng/ml、黃體期0 ～2.85 ng/ml、絕經(jīng)期0 ～0.45 ng/ml）、二氫睪酮72.30 pg/m（l＜300 pg/ml）、硫酸脫氫表雄酮1630.00 ng/m（l830 ～3770 ng/ml）、雄烯二酮0.50 ng/m（l絕經(jīng)前0.30 ～2.00 ng/ml、絕經(jīng)后0.13 ～0.82ng/ml）。胰島素樣生長(zhǎng)因子—1152.0ng/ml（59 ～358ng/ml）、生長(zhǎng)激素3.5g/L（0 ～10.0g/L）。

促性腺釋放激素興奮試驗(yàn)（GnRH）：興奮前促黃體生成素3.66IU/L、促卵泡生成素13.65IU/L；興奮后促黃體生成素8.48 IU/L、促卵泡生成素16.25 IU/L。

皮質(zhì)醇節(jié)律（正常值范圍）：可的松（8∶00、16∶00、0∶00）12.28、8.05、4.47g/dl，ACTH（8∶00、16∶00）28、8g/dl。24 h 尿可的松測(cè)定16.93g/dl，24 h 尿量1 660 ml，24 h 尿可的松計(jì)算281.04g/24 h（參考值58 ～403g/24 h）。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：可的松（8∶00）0.85g/dl。

OGTT試驗(yàn)：0 h血糖4.61 mmol/L、胰島素10.10IU/ml、血清C 肽964.9pmol/L，2h 血糖8.47mmol/L、胰島素186.89IU/ml、血清C 肽6068 pmol/L。

醛固酮腎素立位初篩試驗(yàn)：醛固酮-立位6.47ng/dl、腎素-立位32.18IU/ml。染色體核型分析45，XO。

垂體MRI 平掃：垂體上緣局部凹陷，部分空泡蝶鞍可能，請(qǐng)結(jié)合臨床及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，建議必要時(shí)復(fù)查，見圖1。

圖1 垂體MRI 影像學(xué)表現(xiàn)

陰道B超：子宮后位，體積偏小，宮體大小約2.74 cm×3.04cm×1.63cm，宮腔線清晰，內(nèi)膜厚約0.21cm，回聲欠均，子宮肌層回聲均勻，未見明顯占位灶。宮頸管長(zhǎng)約2.34 cm。雙卵巢未探及。雙側(cè)附件區(qū)未見異常包塊回聲。盆腔內(nèi)未見明顯異常液性暗區(qū)。提示子宮體積偏小，內(nèi)膜回聲欠均勻，雙卵巢未探及，請(qǐng)結(jié)合其他檢查。

心臟彩超顯示主動(dòng)脈瓣口流速偏快；肝膽胰脾彩超顯示脂肪肝，膽囊多發(fā)息肉樣病變；乳腺B超顯示雙側(cè)乳腺增生（B1-RADS I 類），右乳腺低回聲結(jié)節(jié)（B1-RADS III 類）；甲狀腺、泌尿系彩超均未見明顯異常。

動(dòng)態(tài)血壓：全天收縮壓以及舒張壓增高，晨峰血壓20 mmHg（參考值＜35 mmHg），提示正常；清晨血壓137/93mmHg（參考值：＜135/85mmHg），提示清晨血壓增高；血壓晝夜節(jié)律正常。骨密度顯示骨質(zhì)疏松。

診斷：（1）繼發(fā)性閉經(jīng)：Turner綜合征、空泡蝶鞍綜合征（繼發(fā)性性腺功能減退），（2）高血壓1 級(jí)（中危），（3）糖耐量異常，（4）脂肪肝，（5）膽囊多發(fā)息肉，（6）骨質(zhì)疏松，（7）乳房結(jié)節(jié)，（8）卵巢囊腫切除術(shù)后。

治療：雌激素（戊酸雌二醇片1 mg ，1 次/d，口服）基礎(chǔ)治療2 個(gè)月，后予人工周期治療（戊酸雌二醇片1 mg，口服，1 次/d，第12 天起加用地屈孕酮片10 mg，口服，2 次/d）。同時(shí)給予糖尿病低鹽低脂飲食、運(yùn)動(dòng)、生活方式指導(dǎo)，監(jiān)測(cè)血糖血壓，補(bǔ)鈣和骨化三醇等治療。門診定期隨訪。

2 討論

TS又稱先天性卵巢發(fā)育不全，是最常見的女性發(fā)育遺傳性疾病，其突出的臨床表現(xiàn)是身材矮小及原發(fā)性卵巢功能衰竭，典型染色體核型為45，XO，亦可呈各種嵌合型和染色體結(jié)構(gòu)異常。對(duì)染色體異常與臨床癥狀相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，具有典型臨床特征的TS 患兒染色體異常多為45，XO 單體型[6]。嵌合體型因有正常細(xì)胞系存在，通常臨床癥狀較單體型輕，臨床癥狀根據(jù)其嵌合比例而表現(xiàn)出不同嚴(yán)重程度。臨床表現(xiàn)與染色體異常部位有關(guān)，染色體短臂（Xp）缺失常伴有SHOX 基因缺失，常表現(xiàn)為矮身材及骨骼異常，長(zhǎng)臂（Xq）基因缺失常表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)甚至卵巢功能早衰[7]。而個(gè)體最終的臨床表型不僅與X染色體上缺失的基因有關(guān)，同時(shí)還受基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，甚至環(huán)境因素（諸如用藥、生活方式）的影響[8]。本例患者繼發(fā)性閉經(jīng)明確，結(jié)合患者的特殊體貌和不孕TS 要考慮，但患者有正常月經(jīng)初潮和早期規(guī)律的月經(jīng)周期，使得診斷更容易被考慮為“卵巢早衰”，但最后通過(guò)染色體核型檢測(cè)確診為TS。TS 的表型差異很大，部分女性中可有月經(jīng)初潮和早期規(guī)律月經(jīng)，極易被忽視。盡管原發(fā)性閉經(jīng)更多見，但在繼發(fā)性閉經(jīng)女性中，TS 仍是要考慮的女性月經(jīng)紊亂病因之一。

TS的性激素應(yīng)該表現(xiàn)為高促性腺激素型性功能減退，但該患者表現(xiàn)為低雌激素水平時(shí)FSH和LH儲(chǔ)備不足，推測(cè)同時(shí)存在繼發(fā)性性腺功能減退病因可能，最后經(jīng)垂體MRI 明確患者同時(shí)存在空泡蝶鞍綜合征?？张莸熬C合征是一種解剖學(xué)及放射學(xué)所證實(shí)的蛛網(wǎng)膜下腔向蝶鞍內(nèi)延伸的異常現(xiàn)象，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，手術(shù)引起的為繼發(fā)性，其他均為原發(fā)性。原發(fā)性一般見于中年、肥胖、合并高血壓、多產(chǎn)的女性，而本例患者并非經(jīng)產(chǎn)婦，故空泡蝶鞍原因不明。

TS的染色體異常與垂體形態(tài)相關(guān)性鮮少研究。理論上來(lái)說(shuō)，TS 由于缺乏完整的2 條X 染色體，卵巢濾泡在胎兒娩出前即開始退化，卵巢組織大部分纖維化，幾乎無(wú)生殖細(xì)胞或?yàn)V泡，妊娠后隨年齡增長(zhǎng)，卵巢呈纖維條索狀結(jié)締組織，基本上不產(chǎn)生或只產(chǎn)生少量雌激素，低濃度的雌激素對(duì)垂體的反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致FSH、LH 升高[9]。另一方面，TS 常合并自身免疫性甲狀腺?。ㄈ鐦虮炯谞钕傺祝鸺谞钕俟δ墚惓?，甲狀腺功能減退癥發(fā)病率高，進(jìn)一步引起垂體代償性增大。TS 合并空泡蝶鞍臨床罕見，國(guó)內(nèi)僅1 例兒童因身材矮小就診的報(bào)道[10]，國(guó)外亦鮮少報(bào)道，二者合并的機(jī)制并不清楚。本例患者合并空泡蝶鞍，除性激素軸受累外其他垂體前葉激素并無(wú)同時(shí)累及，故目前原因仍不明確，需臨床長(zhǎng)期隨訪。

TS累及多系統(tǒng)器官，存在多種多樣的合并癥及并發(fā)癥，其中高發(fā)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是最嚴(yán)重的健康問(wèn)題，心血管病是特納綜合征患者的主要死因[11]。高發(fā)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)一方面來(lái)自先天性心血管畸形（如主動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層）高發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面來(lái)自高發(fā)的高血壓、糖尿病、血脂異常等慢性內(nèi)分泌代謝性疾病所帶來(lái)的冠脈粥樣硬化高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且這兩方面風(fēng)險(xiǎn)終生持續(xù)存在[11]。

目前生長(zhǎng)激素和性激素仍是治療TS 最為常見的手段。雖然已有研究表明，身材矮小并不是由于生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致，但GH 療法可以增加TS 患兒的身高，重塑青春期加速生長(zhǎng)，使其達(dá)到與年齡匹配的正常身高。除改善成年身高外，生長(zhǎng)激素尚可改善TS 患兒機(jī)體成分比例、血脂水平和骨密度，可能對(duì)舒張壓和胰島素抵抗也有改善[1]。12 ～13 歲啟動(dòng)雌激素誘導(dǎo)青春期發(fā)育治療，一般不晚于15 歲。在TS患者中，90%以上成年后出現(xiàn)卵巢衰竭，因此需要建立人工周期進(jìn)行雌孕激素聯(lián)合治療至正常絕經(jīng)期年齡。治療目標(biāo)：（1）誘導(dǎo)并維持女性第二性征發(fā)育；（2）促進(jìn)子宮發(fā)育，獲得生育潛能；（3）促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)及骨密度增加；（4）降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；（5）促進(jìn)大腦發(fā)育，提高認(rèn)知功能；（6）促進(jìn)其他雌激素依賴的器官發(fā)育和生理功能（如肝功能）[1]。本例患者年齡34 歲，已處于成人期，生長(zhǎng)激素及雌激素治療意義均不大，不管從Turner 綜合征考慮還是垂體-性腺功能減退考慮，主要治療為建議人工周期，同時(shí)監(jiān)測(cè)預(yù)防并發(fā)癥及合并癥。

綜上所述，TS 臨床表型差異很大，即使是繼發(fā)性閉經(jīng)仍需考慮TS可能，而同時(shí)合并的空泡蝶鞍使性激素表現(xiàn)出低促而非高促，導(dǎo)致TS 極易漏診。當(dāng)臨床上性激素?zé)o法用單一病因解釋時(shí)，需考慮復(fù)雜復(fù)合病因可能。TS 需要多學(xué)科參與和終生醫(yī)學(xué)隨訪以改善患者健康狀況和提高患者生存質(zhì)量。該病例垂體空泡蝶鞍，后續(xù)尚需隨訪觀察出現(xiàn)其他垂體激素不足可能，以便及時(shí)補(bǔ)充治療。