吳欣，吳月飛，張輝，藍(lán)文婷

急性腦缺血性卒中二級預(yù)防策略包括抗栓、降脂、血壓及血糖管理等，其中抗血小板血栓治療是降低腦梗塞復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，阿司匹林、氯吡格雷是臨床目前應(yīng)用最為廣泛的抗血小板血栓藥物，能有效地降低腦梗塞風(fēng)險[1]，但一系列橫斷面研究表明抗血小板藥物的使用又可增加腦微出血的數(shù)量，增加患者腦出血風(fēng)險，是腦出血重要危險因素[2]。因此急性缺血性腦卒中治療后迫切需要開發(fā)一種相對安全、有效、經(jīng)濟的藥物進(jìn)行二級預(yù)防，銀杏葉提取物中萜類內(nèi)酯化合物（銀杏內(nèi)酯，白果內(nèi)酯）是血小板激活因子（PAF）的特異天然性受體拮抗劑，能拮抗PAF 引起的血小板異常聚集和血栓形成，從而降低血漿和全血黏度，延緩血液凝固和抑制血小板功能，作用與阿司匹林相似，但維持時間短[3-4]，對心腦血管及多種疾病有確切的治療作用。定量磁敏感圖（QSM）在磁敏感加權(quán)成像（SWI）基礎(chǔ)上可進(jìn)行定量分析微出血灶內(nèi)的含鐵血黃素含量，為評估腦微出血負(fù)擔(dān)當(dāng)量提供一種一致性更強的方法[5]，同時可以通過SWI 對磁共振相位信號展開卷積直接測量顱內(nèi)靜脈內(nèi)氧飽和度及腦氧代謝率[6]。因此本研究采用QSM 技術(shù)定量評估口服銀杏葉提取物患者的腦血管生理及功能特性指數(shù)的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018 年6 月至2019 年6 月收治的急性腦缺血性卒中患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～80 歲；（2）發(fā)病1周內(nèi)，診斷均符合中國急性缺血性腦卒中診治2014版指南；（3）常規(guī)頭顱MRI 證實存在新發(fā)腦梗死病灶，且磁敏感序列發(fā)現(xiàn)存在腦微出血病灶；（4）一般癥狀良好，神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評分4 ～18分；（5）能配合完成磁共振檢查；（6）患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，血液疾病者；（2）實驗室檢查提示凝血功能異常；（3）大面積梗死或腦疝形成；（4）有嚴(yán)重意識障礙的腦卒中患者（NIHSS評分≥20）、精神病、癡呆等無法配合者；（5）合并其他顱內(nèi)病變?nèi)鐒用}瘤、血管畸形、寄生蟲、腦炎、腦膜炎、腦積水、腦外傷后遺癥者；（6）有惡性腫瘤或顱內(nèi)腫瘤；（7）接受超急性期血管開通治療（包括靜脈溶栓或動脈內(nèi)支架取栓）；（8）磁敏感序列中腦微出血陰性。本研究經(jīng)寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 所有患者均根據(jù)2014 年中國缺血性腦卒中二級預(yù)防指南進(jìn)行控制血壓、血脂、血糖等卒中危險因素，接受卒中治療，患者出院時隨機分為阿司匹林組（對照組）和阿司匹林+銀杏葉片組（治療組）。兩組出院時均給予抗血小板、抗凝等對癥支持治療，同時給予改善腦血液循環(huán)的藥物治療。根據(jù)并發(fā)癥（高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動）給予個體化用藥，同時給予阿司匹林腸溶片（100 mg），1次/d。治療組在上述基礎(chǔ)上給予銀杏葉提取物（揚子江藥業(yè)，40 mg）口服，3 次/d，2 片/次。

1.3 觀察指標(biāo)（1）藥物安全性及不良反應(yīng)：記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)，同時觀察治療前后血常規(guī)、凝血功能及生化指標(biāo)變化。（2）QSM 值：入院時、出院時、隨訪觀察3、6 個月，觀察終點事件為卒中事件（包括腦出血和腦梗死），行常規(guī)MRI及SWI序列檢查，應(yīng)用QSM 記錄所有ROI 中腦微出血灶QSM 值總和及大腦靜脈飽和度。（3）NIHSS 及改良mRS 評分：采用NIHSS 及改良Rankin 評分（mRS 評分）評估入院時及隨訪時的評分。

1.4 影像學(xué)檢查 入院時、出院后隨訪3、6 個月時采用西門子Vida 3.0 T MRI 常規(guī)平掃，包括橫斷面液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列，T1WI：TR1850ms，TE 24 ms；T2WI：TR 3 560 ms，TE 100 ms；彌散加權(quán)成像（DWI）：采用軸位單次激發(fā)自旋平面回波擴散加權(quán)成像（SS-EPI-DW），TR 2 722 ms，TE 100 ms，b值1 000 s/mm2。SWI：采用軸位長回波時間，三個方向均有流動補償?shù)奶荻然夭ㄐ蛄?，TR34ms，TE49ms，掃描得到磁距幅值圖像和相位圖像。磁距幅值圖像和相位圖像以Dicom 格式保存，同時導(dǎo)入Matlab 平臺（2014b）運行MEDI_GUI 軟件合成QSM 圖，轉(zhuǎn)換成.nii.gz 格式文件導(dǎo)入MRIcron（www.mricro.com）Version 4，2011 進(jìn)行QSM 值測量。

1.5 腦微出血灶總QSM 值及大腦靜脈氧飽和度測定 將全腦分為雙側(cè)額、顳、枕、頂葉、小腦、腦干、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)8 個區(qū)域，手動繪制8 個區(qū)域內(nèi)分布的每一處腦微出血灶的ROI，測量ROI 中的QSM 值，進(jìn)而計算其總QSM 值。參考Xia 等[7]的方法測量靜脈氧飽和度，靜脈飽和度測量避開鐵沉積明顯的區(qū)域，如蒼白球、殼核、紅核和黑質(zhì)等。

1.6 統(tǒng)計方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用2檢驗或Fisher 精確概率法；采用Spearman 秩相關(guān)分析靜脈氧飽和度值與改良mRS 等級評分間的相關(guān)性。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者63 例，入院時均提示急性腦梗死伴SWI 序列提示有微小出血灶，在院期間依據(jù)急性缺血性腦卒中診治指南進(jìn)行規(guī)范治療，其中48 例醫(yī)從性較好，一般情況較好，完成出院后2 次MRI 隨訪，出院后按出院順序隨機分為單純阿司匹林組（對照組）23 例，阿司匹林+銀杏葉片組（治療組）25 例，兩組一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療后QSM 指標(biāo)及腦靜脈血氧飽和度比較 兩組門診隨訪3 和6 個月時腦微出血量的總QSM 值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），兩組出血量均未見明顯增加。治療組在3 和6 個月門診隨訪期間梗死側(cè)腦靜脈血氧飽和度逐漸升高（均P ＜0.05），兩組隨訪3 和6 個月時mRS評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），見封三彩圖5。

圖5 兩組入院、3、6 個月時微出血 QSM 值和腦靜脈氧飽和度值

2.3 mRS 評分與靜脈氧飽和度相關(guān)性分析 隨訪3 和6 個月時靜脈氧飽和度與改良mRS評分均呈負(fù)相關(guān)（均P ＜0.05），見封三彩圖6 ～7。

圖6 隨訪3個月時靜脈氧飽和度與改良 mRS 評分相關(guān)性分析

圖7 隨訪6個月時靜脈氧飽和度與改良mRS等級評分相關(guān)性分析

2.4 不良反應(yīng)情況 對照組2 例出現(xiàn)全身高熱，1 例出現(xiàn)敏感皮疹和一過性血壓下降，治療組3 例出現(xiàn)局部過敏性皮疹。兩組在整個用藥及隨訪期間常規(guī)凝血功能檢查均正常，血小板計數(shù)均未見明顯下降。

3 討論

腦微出血通常分布在皮質(zhì)與皮質(zhì)下交界的區(qū)域、皮質(zhì)深部的灰質(zhì)核團、大腦半球白質(zhì)、腦干及小腦，是腦小血管疾病表現(xiàn)的一種，表現(xiàn)在T2*加權(quán)序列（或?qū)Υ呕拭舾械钠渌蛄校┥闲^(qū)域信號缺失的病灶，病灶周邊有暈染，病灶直徑一般在2 ～10mm[8]。缺血性卒中患者往往并發(fā)高血糖、高血脂及高血壓等基礎(chǔ)疾病，國內(nèi)外文獻(xiàn)均顯示腦梗死患者腦微出血的發(fā)生率為23%～70%[9]。鑒于腦微出血是一種代表了出血傾向，阿司匹林等西藥抗血小板治療的同時可能會增加微出血相關(guān)的腦出血風(fēng)險，而缺血性卒中是血液黏度、血細(xì)胞聚集性、血液凝固性等流變學(xué)指標(biāo)變化多環(huán)節(jié)惡性級聯(lián)過程的結(jié)果，治療時一方面要改善腦供血，同時要阻斷級聯(lián)反應(yīng)，保護神經(jīng)功能[10]。

銀杏葉提取物的主要活性成分為黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物，黃酮類化合物主要由槲皮素、山柰酚、異鼠李素等以糖苷的形式存在，通過減輕氧化應(yīng)激損傷而改善神經(jīng)功能，具有清除氧自由基、降低抗氧化酶消耗及保護血管的作用[11]，其本身具有一定的擴張血管和降低血壓的屬性；萜內(nèi)酯類化合物主要包括銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，銀杏內(nèi)酯為血小板活化因子受體拮抗劑，在抗炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護等方面也具有一定作用[12-13]，同時銀杏葉提取物能增加外周組織對胰島素的敏感性、抑制糖苷酶對改善血糖水平起到輔助作用[14]，銀杏葉提取物的組分多樣性決定了治療過程多環(huán)節(jié)、多靶點的特點，能延緩血液凝固和抑制血小板功能的作用，作用與阿司匹林相似，這與缺血性腦卒中的治療相契合，臨床常和其他藥物配合使用，成為輔助改善神經(jīng)功能的藥物首選良藥。

本研究結(jié)果顯示伴有腦微出血的腦梗死患者二級預(yù)防抗栓治療中，兩組隨訪3 和6 個月時腦微出血量磁敏感值相仿，兩組均未出現(xiàn)大幅度微出血量增加現(xiàn)象，兩組改良mRS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組梗塞側(cè)腦靜脈氧飽和度呈逐步升高趨勢，改良mRS評分與腦靜脈氧飽和度均呈負(fù)相關(guān)。目前測量腦氧代謝的技術(shù)需要吸入或者注射外源性輻射性對比劑，具有一定的創(chuàng)傷性，QSM是一種新興的磁共振成像技術(shù)，其基于SWI 的相位圖進(jìn)行后處理獲得，其信號的強度依賴于脫氧血紅蛋白的數(shù)量、濃度及血管的大小，又能夠定量測量鈣、鐵含量及微出血，已應(yīng)用于腦卒中及腦創(chuàng)傷臨床疾病的研究。