劉昂，孔來法，章炳文

重癥急性胰腺炎（SAP）是臨床常見的外科急腹癥，具有病情危重、并發(fā)癥多及死亡率高的特點[1]。目前認為導(dǎo)致SAP 預(yù)后不良及死亡率高的兩大主要原因包括多發(fā)生器官功能障礙綜合征（MODS）及感染性胰腺壞死（IPN）。隨著近些年輔助檢查手段及器官支持治療技術(shù)的進步，SAP 的救治能夠在早期發(fā)現(xiàn)MODS 并進行支持治療，MODS 發(fā)生率明顯降低，救治成功率明顯升高；相反，IPN 缺乏有效的早期識別手段，因而臨床防治難度大，IPN 已成為導(dǎo)致SAP 患者死亡的首要原因[2]。胰腺炎相關(guān)的基礎(chǔ)研究證實急性胰腺炎細胞模型中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）的激活促進了胰腺腺泡細胞的炎癥和壞死，提示ERS 可能與IPN 相關(guān)[3]。為了初步探索ERS 在SAP患者發(fā)生IPN 中的作用，本研究探討血清ERS 標志蛋白預(yù)測SAP 發(fā)生IPN 的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018 年1 月至2021 年12 月金華市中心醫(yī)院收治的SAP 患者作為研究對象，納入標準：（1）符合指南中SAP的診斷標準[4]；（2）發(fā)病后48 h內(nèi)就診；（3）臨床資料完整；（4）入院當天留取血清標本。排除標準：（1）外科手術(shù)后繼發(fā)性SAP；（2）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤，長期使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素；（3）發(fā)生SAP 前已診斷存在全身性感染性疾?。唬?）SAP急性期死亡患者；（5）哺乳及妊娠期患者。共收集105 例SAP 患者，根據(jù)是否發(fā)生IPN 分為IPN 組（n=32）和非IPN 組（n=73）。本研究經(jīng)金華市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準。

1.2 IPN 的診斷標準 參照指南進行IPN 診斷，診斷標準如下：腹部增強CT 顯示胰腺和/或胰周組織出現(xiàn)氣體，無明確的組織壁，胰腺組織可部分液化；經(jīng)皮細針吸取胰腺周圍組織進行病原菌培養(yǎng)，結(jié)果為陽性。

1.3 觀察指標（1）一般資料：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、SAP病因；（2）實驗室指標：入院當天的白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HB）、白蛋白（ALB）、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素（BUN）、血清淀粉酶；（3）ERS標志蛋白：入院當天留取血清標本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白-78（GRP78）、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-12（Caspase-12）水平。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析，指標的預(yù)測效能采用ROC 曲線分析。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 IPN 組和非IPN 組年齡、性別、合并糖尿病、合并高血壓、SAP 病因差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 PN 組和非IPN 組一般資料比較

2.2 兩組實驗室指標比較 IPN 組和非IPN 組WBC、HB、ALB、Scr、BUN 及淀粉酶差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），IPN 組CRP、PCT 水平高于非IPN組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 IPN 組和非IPN 組實驗室指標比較

2.3 兩組血清ERS標志蛋白比較 IPN組GRP78、CHOP、Caspase-12 水平均高于非IPN 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），見表3。

表3 IPN 組和非IPN 組血清ERS 標志蛋白比較 ng/ml

2.4 IPN 影響因素的Logistic 回歸分析 PCT、GRP78、CHOP、Caspase-12 是IPN 的影響因素（均P＜0.05），見表4。

表4 IPN 影響因素的logistic 回歸分析

2.5 ERS 標志蛋白對IPN 的預(yù)測效能 ROC 曲線顯示血清ERS 標志蛋白GRP78、CHOP、Caspase-12預(yù)測SAP 患者發(fā)生IPN 的效能較好，見圖1。

圖1 血清ERS 標志蛋白預(yù)測SAP 患者發(fā)生IPN 的ROC 曲線

3 討論

SAP的病情危重、死亡率高，總體死亡率約5%。SAP 發(fā)病后存在兩個死亡高峰，第一個高峰是發(fā)病后2 周內(nèi)由MODS 引起的死亡，第二個高峰是發(fā)病3 周后由IPN 引起的病情惡化及死亡[5]。隨著近些年SAP 抗感染治療、支持治療等手段的進步，SAP患者MODS 的發(fā)生率明顯下降，由其引起的死亡也明顯減少[6]。目前IPN 已經(jīng)成為導(dǎo)致SAP 患者死亡的首要危險因素，占死亡原因的80%以上[7]。因此，深入研究IPN 的病理生理機制，發(fā)現(xiàn)IPN 的早期篩查手段及防治方式具有積極的臨床意義。

SAP患者IPN相關(guān)的臨床研究證實早期炎癥反應(yīng)激活與SAP 患者發(fā)生IPN 有關(guān)，CRP、PCT 及相關(guān)的評分量表對SAP 患者發(fā)生IPN 具有預(yù)測效能[8-10]，但不足之處是預(yù)測的靈敏度和特異度較差。本研究結(jié)果與既往其他學(xué)者的研究結(jié)果相似[8-10]，即發(fā)生IPN 的SAP 患者入院時的CRP、PCT 水平高于未發(fā)生IPN 的SAP 患者。相關(guān)的細胞實驗研究證實，在蛙皮素采集胰腺腺泡細胞建立的急性胰腺炎細胞模型中ERS 顯著激活，抑制ERS 的激活顯著減輕細胞模型的炎癥及壞死[3，11]，這提示ERS 可能在SAP 發(fā)病后參與炎癥反應(yīng)及胰腺壞死的發(fā)生發(fā)展。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的質(zhì)量控制系統(tǒng)以及細胞應(yīng)激的傳感器，感染、缺氧及中毒等刺激會導(dǎo)致未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚集，進而激活ERS。適度的ERS 有助于維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進細胞在病理環(huán)境下存活；但持久且強烈的ERS 會加重細胞損傷，ERS 導(dǎo)致細胞損傷的生物學(xué)機制是增加GRP78 表達并通過下游CHOP、Caspase-12 進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而促進細胞凋亡、壞死[12-13]。已有臨床研究證實血清GRP78、CHOP 及Caspase-12 能夠作為ERS 標志蛋白用于心力衰竭和心肌梗死等疾病的評估[14-16]。

本研究對SAP 患者的血清ERS 標志蛋白進行檢測分析，與未發(fā)生IPN的SAP患者比較，發(fā)生IPN的SAP 患者入院時的血清GRP78、CHOP、Caspase-12 水平均較高。進一步通過Logistic 多因素回歸分析證實入院時血清GRP78、CHOP、Caspase-12 水平升高是SAP 患者發(fā)生IPN 的影響因素。這提示ERS的激活與SAP 患者IPN 的發(fā)生有關(guān)，隨著SAP 發(fā)病時ERS 激活程度的升高，SAP 發(fā)病后發(fā)生IPN 的風(fēng)險也越高。在此基礎(chǔ)上本研究還通過ROC 曲線分析了ERS 標志蛋白預(yù)測IPN 的效能，SAP 患者入院時血清中三項ERS 標志蛋白均對IPN 具有預(yù)測效能。

綜上所述，ERS的過度激活與SAP患者發(fā)生IPN相關(guān)，入院時檢測血清ERS標志蛋白GRP78、CHOP、Caspase-12 對SAP 患者發(fā)生IPN 具有預(yù)測價值。