周蓓群，俞曉翔，趙玥，王琰萍，吳曉強(qiáng)

急性缺血性卒中（AIS）已成為我國(guó)致死致殘的最常見病因，其約占卒中的83%[1]。對(duì)于發(fā)病4.5 ～6 h 內(nèi)AIS 患者，阿替普酶或尿激酶已是公認(rèn)的首選再通治療藥物，盡管多數(shù)患者在溶栓后24 h 內(nèi)癥狀改善，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（END）[2]。研究表明，溶栓后出現(xiàn)END 是由于新鮮血栓遷移或延長(zhǎng)、血管再閉塞等機(jī)制參與[3]，早期識(shí)別并及時(shí)治療，是減少其不良預(yù)后的重要手段。阿加曲班是推薦用于早期AIS新鮮血栓的安全有效抗凝藥物[4-5]，可抑制凝血酶活性，且起效快速、出血傾向小及無(wú)免疫原性。本研究擬分析阿加曲班治療AIS 溶栓后24 h 內(nèi)END 的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年1 月至2022 年10 月嘉興市第二醫(yī)院收治的行阿加曲班治療的AIS溶栓后24 h 內(nèi)發(fā)生END 患者72 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中AIS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)病6 h 內(nèi)，經(jīng)頭顱CT 檢查排除顱內(nèi)出血；（2）年齡≥18 歲；（3）發(fā)病前無(wú)明顯神經(jīng)功能缺損[改良Rankin 量表評(píng)分（mRS 評(píng)分）≤1 分]；（4）完成頭顱磁共振血管造影（MRA）及磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床信息不全者；（2）入院前有明確出血性疾病史者；（3）入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS 評(píng)分）＞20 分；（4）入院后出現(xiàn)癲癇發(fā)作、梗死后出血轉(zhuǎn)化、嚴(yán)重腦水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥者；（5）嚴(yán)重肝、腎功能不全，重要臟器功能衰竭或惡性腫瘤者；（6）伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙的心源性腦卒中者；（7）對(duì)阿加曲班過(guò)敏者；（8）妊娠或哺乳期者。END 目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)文獻(xiàn)兼顧特異性和靈敏性，不同程度卒中制定相應(yīng)的定義：輕型卒中癥狀加重時(shí)，NIHSS評(píng)分增加≥2分；中重度卒中癥狀加重時(shí)，NIHSS 評(píng)分增加≥4 分[7]。本研究方案經(jīng)嘉興市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意（JXEY-2022JX132），患者或其家屬均簽署診療知情同意書。

根據(jù)是否采用阿加曲班治療分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組38 例，未采用阿加曲班治療；觀察組34例，采用阿加曲班治療。

1.2 方法 兩組啟動(dòng)靜脈溶栓24 h 內(nèi)出現(xiàn)END，復(fù)查頭顱CT 或MR 排除出血后，均予維持呼吸循環(huán)功能治療；監(jiān)測(cè)并控制血壓、血糖、體溫等；結(jié)合患者具體情況予抗血小板、降纖、擴(kuò)容及改善側(cè)枝循環(huán)等常規(guī)藥物治療。

觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班抗凝治療：前2 d 予阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050918，規(guī)格：20 ml：10 mg）10 mg+適當(dāng)0.9%氯化鈉注射液稀釋靜脈泵入，6 次/d，共120 mg；后5 d 予10 mg+適當(dāng)0.9%氯化鈉注射液稀釋，2 次/d，共100 mg。

1.3 觀察指標(biāo)（1）兩組患者性別、年齡、吸煙史及飲酒史，合并高血壓病、糖尿病及冠心病情況，TOAST 分型、NIHSS 評(píng)分、出血事件及90 d 預(yù)后（mRS評(píng)分）等。mRS 評(píng)分0 ～2 分為預(yù)后良好，3 ～6 分為預(yù)后不良，予入院時(shí)及入院后90 d評(píng)定，通過(guò)診間或電話隨訪等方式進(jìn)行mRS 評(píng)分。NIHSS 評(píng)分評(píng)分予入院時(shí)與出院時(shí)。（2）治療有效率：以NIHSS 評(píng)分值下降率為判斷標(biāo)準(zhǔn)，＜18%為無(wú)效；18%～45%為有效；46%～90%為顯著有效；91%～100%為基本痊愈，總有效率=有效+顯著有效+基本痊愈。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件分析，計(jì)量資料正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whiney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 兩組性別比、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、冠心病及TOAST分型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。兩組均出現(xiàn)1 例出血事件，其中對(duì)照組大便隱血陽(yáng)性，觀察組為牙齦出血。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 NIHSS 評(píng)分與mRS 評(píng)分比較 入院時(shí)，兩組NIHSS 評(píng)分及mRS 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；出院時(shí)NIHSS 評(píng)分、入院后90 d mRS 評(píng)分兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS 及mRS 評(píng)分比較分

2.3 治療有效率比較 經(jīng)治療，對(duì)照組基本痊愈2例，顯著有效12 例，有效8 例，無(wú)效16 例，總有效率57.89%（22/38）；觀察組基本痊愈1 例，顯著有效22例，有效3 例，無(wú)效8 例，總有效率76.47%（26/34）。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（2=7.92，P ＜0.05）。

3 討論

AIS 患者在卒中發(fā)病后短期內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)展加重的被稱作END，目前無(wú)統(tǒng)一的定義標(biāo)準(zhǔn)，一般以NIHSS 評(píng)分增加情況來(lái)定義[6]。靜脈溶栓是AIS 的首選治療方法，但臨床中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)即使溶栓獲取成功，仍有部分患者在溶栓后24 h 內(nèi)出現(xiàn)END，造成不良預(yù)后。由于END 的定義標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，現(xiàn)已報(bào)道的AIS 患者END 發(fā)生率也不盡相同[7]。

最新中國(guó)專家共識(shí)推薦阿加曲班作為AIS早期治療（＜48 h）的抗凝藥物[8]。其優(yōu)勢(shì)在于分子量小，能穿過(guò)纖維蛋白內(nèi)部，選擇性和可逆性的抑制游離凝血酶，直接將已和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶滅活，拮抗全身高凝狀態(tài)。然而，阿加曲班針對(duì)不同TOAST分型AIS 療效不同[9-10]。本研究結(jié)果提示，AIS 溶栓后24 h 內(nèi)出現(xiàn)END，立即啟動(dòng)阿加曲班抗凝治療，治療有效率、NIHSS 評(píng)分、90 d mRS 評(píng)分等得到明顯提高，而不增加出血事件發(fā)生率（均P ＜0.05）。分析原因可能是因?yàn)榘⒓忧嗑哂谐鲅L(fēng)險(xiǎn)小、抗血栓療效迅速、劑量反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性、停藥后凝血系統(tǒng)恢復(fù)至基線快速等臨床藥學(xué)特性[11-12]。阿加曲班作為一價(jià)抑制劑的代表藥物，其凝血酶抑制的作用并不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接結(jié)合和滅活凝血酶，能有效抑制纖維蛋白合成，血小板聚集，凝血因子和蛋白C 的活性[13]。

綜上所述，AIS 溶栓后24 h 內(nèi)出現(xiàn)END 采用阿加曲班抗凝治療，有較高的有效性和安全性。