盛?，摚懡t，陳亦莉

心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，主要為急性心肌梗死（AMI）或腦卒中，對(duì)于合并心源性休克患者，往往預(yù)后更差[1]。既往較為明確的診斷AMI 的特異性指標(biāo)有心電圖及肌鈣蛋白等，但其對(duì)預(yù)后的評(píng)估缺乏循證學(xué)證據(jù)。有學(xué)者研究了腦鈉肽、肌鈣蛋白、超敏C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞分布寬度、miRNAs 和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等一系列反應(yīng)AMI 患者預(yù)后指標(biāo)[2-4]，但終未得出統(tǒng)一的結(jié)論。因此尋找一種簡(jiǎn)單快速、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的標(biāo)志物顯得尤為重要。陰離子間隙（AG）指的是血清中未測(cè)定的陰離子和未測(cè)定的陽(yáng)離子之間的差值，通常用于輔助識(shí)別代謝性酸中毒的原因[5]。高水平AG 不僅與急性胰腺炎[6]、腎臟疾病[7]等預(yù)后相關(guān)，還與多種心血管疾病的不良結(jié)局間存有關(guān)聯(lián)[8]。為此，本研究通過(guò)研究AG與AMI患者全因死亡間的關(guān)系，分析其在評(píng)價(jià)此類患者不良預(yù)后中的臨床意義和價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性隊(duì)列研究方法，選取美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)（MIMIC-Ⅲv1.4）2001年6 月至2012 年10 月重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院的成人AMI 患者資料。該數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)開(kāi)放型公共數(shù)據(jù)庫(kù)，得到了貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心和麻省理工學(xué)院的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。提取數(shù)據(jù)人員參與培訓(xùn)，獲得使用和下載數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限證書(shū)（ID：42303155）。本研究采用PostgreSQL 軟件登錄MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)，并用結(jié)構(gòu)化查詢語(yǔ)言代碼獲取所有研究數(shù)據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AMI 國(guó)際疾病分類編碼（ICD-9），（2）有ICU 住院記錄，（3）年齡≥18 歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ICU 住院時(shí)間＜24 h 或24 h 內(nèi)死亡者，（2）重復(fù)入住ICU者，（3）關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)缺失或遺漏者。1.2 方法 根據(jù)隨訪90 d 情況將患者分成生存組（n=1 300）和死亡組（n=263）。根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC）得出最佳cut-off 值，根據(jù)最佳cut-off 值分為低AG組（＜15.50 mmol/L）和高AG組（≥15.50 mmol/L）。主要研究結(jié)局為AMI 患者30 及90 d 全因死亡率。模型一未控制任何混雜因子；模型二控制了年齡、性別、序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分、高血壓、冠心病、高脂血癥、心臟驟停、充血性心力衰竭、心源性休克等混雜因子；模型三在模型二的基礎(chǔ)上控制了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠脈造影檢查、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、白細(xì)胞、血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血總鈣、血磷、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）及總住院時(shí)間等混雜因子。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用Stata 14.0 和SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料先行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，并采用2檢驗(yàn)。采用ROC 曲線分析AG預(yù)測(cè)AMI 患者90 d 全因死亡的價(jià)值，并得出最佳cut-off 值。根據(jù)最佳cut-off 值繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并用log-rank 檢驗(yàn)比較兩組間全因死亡率情況。采用單因素及多因素Cox 回歸模型及限制性立方樣條（RCS）分析AG 是AMI 患者不良預(yù)后的關(guān)系。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線特征比較 最終納入成年AMI 患者1 563 例，平均年齡（67.9±14.0）歲，序貫器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分（3.78±3.13）分。與存活組比較，死亡組患者年齡，SOFA 評(píng)分，血AG，白細(xì)胞，RDW，肌酐，血糖，血鉀，血磷，INR，女性、心臟驟停、充血性心力衰竭及心源性休克比例較高，ICU 住院時(shí)間和總住院時(shí)間延長(zhǎng)；但血紅蛋白，血總鈣，碳酸氫根，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠脈造影檢查、高血壓、冠心病及高脂血癥比例較低（均P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 AG 對(duì)AMI 患者90 d 全因死亡預(yù)測(cè)的ROC 曲線 AG 預(yù)測(cè)AMI 患者90 d 全因死亡的曲線下面積（AUC）為0.708（95%CI0.673 ～0.743，P＜0.05），敏感度為61.977%，特異度為71.385%，最佳預(yù)測(cè)的cut-off 值為15.50 mmol/L，見(jiàn)圖1。

圖1 AG 對(duì)AMI 患者90 d 全因死亡預(yù)測(cè)的受試者工作特征曲線

2.3 KM 生存曲線分析 根據(jù)最佳cut-off 值繪制Kaplan-Meier 生存分析，結(jié)果表明高AG 組30 和90d累積生存率較低AG組明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank2=95.790、114.940，均P＜0.05），見(jiàn)圖2。

圖2 兩組AMI 患者30（左）和90 d（右）Kaplan-Meier 生存曲線

2.4 AG 與AMI 患者預(yù)后的關(guān)系

2.4.1 Cox 回歸模型 AG≥15.50 mmol/L 是30 和90 d 全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素（HR=3.719、3.578，均P ＜0.05）；在控制混雜因子后，模型二、模型三均顯示AG≥15.50 mmol/L 是30 和90 d全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組AMI 患者Cox 回歸模型分析結(jié)果

2.4.2 相關(guān)性及RCS 分析 AG 與AMI 患者90 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（r=0.27，P ＜0.05）。進(jìn)一步RCS 分析示：AG（分為5 個(gè)區(qū)間）與AMI 患者90 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性趨勢(shì)相關(guān)（2=7.550，P＞0.05）。當(dāng)AG 為14.01 mmol/L 時(shí)，其HR 約為1，見(jiàn)圖3。

圖3 AMI患者血清AG與90 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

3 討論

電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂常見(jiàn)于危重以及其他住院患者，而代謝性酸中毒是危重癥患者最常見(jiàn)的酸堿平衡紊亂類型[9]。研究報(bào)道，代謝性酸中毒與新冠病毒感染[10]、肝硬化[11]等重癥患者死亡有關(guān)。因此，加強(qiáng)重癥患者代謝性酸中毒的相關(guān)性研究具有一定的臨床價(jià)值。近年來(lái)，AG 作為一種血清學(xué)指標(biāo)，因其計(jì)算簡(jiǎn)便而備受臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。張驍?shù)萚12]研究顯示，血AG≥11.15 mmol/L 與急性冠脈綜合征患者隨訪1 年期間發(fā)生主要不良心血管事件有關(guān)，對(duì)該類患者不良預(yù)后的早期評(píng)估具有較高的臨床價(jià)值（AUC 為0.824）。另有研究報(bào)道，高AG 與膿毒癥[13]、腦梗死[14]及心跳驟停[15]等疾病的嚴(yán)重程度或/和預(yù)后間也存有相關(guān)性。

AMI 是臨床上一種常見(jiàn)的急癥，有時(shí)會(huì)伴隨著嚴(yán)重并發(fā)癥，如心跳呼吸驟停、休克、卒中及呼吸衰竭等[16]。為此，對(duì)AMI 代謝特征的研究，有助于此類疾病的早期預(yù)防和治療。AMI 發(fā)生后，往往伴隨著無(wú)氧呼吸和嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，同時(shí)厭氧呼吸和磷酸戊糖途徑可增加機(jī)體內(nèi)乳酸和二氧化碳濃度，從而導(dǎo)致酸中毒[17]。因此，AG 可能與AMI 患者的病情嚴(yán)重程度或預(yù)后間存有關(guān)聯(lián)；但目前關(guān)于不同AG水平與AMI 患者臨床預(yù)后的文獻(xiàn)甚少。有研究表明，血清AG 升高是全因死亡的獨(dú)立和強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[18]。近期一項(xiàng)回顧性臨床研究顯示，與不穩(wěn)定型心絞痛患者相比，AMI 患者AG 值明顯升高；AG水平不僅與院內(nèi)心力衰竭程度呈正相關(guān)，而且是此類患者發(fā)生心功能損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。而本研究對(duì)象與上述不同，為在ICU 住院的AMI 患者，通過(guò)探討入ICU 時(shí)不同水平AG 在預(yù)測(cè)此類患者短期預(yù)后的臨床價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AG 預(yù)測(cè)AMI 患者90d全因死亡的AUC 為0.708，最佳cut-off 值為15.50 mmol/L。高AG 組30 和90 d 累積生存率較低AG組明顯降低（均P ＜0.05），且AG 增高（≥15.50 mmol/L）是AMI 患者30 和90 d 全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

本研究是一個(gè)大樣本臨床研究（1 563 例），隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)（90 d），結(jié)果具有一定的可信度。但也存在一些不足之處：（1）它是一項(xiàng)回顧性的單中心臨床研究，且數(shù)據(jù)均來(lái)自國(guó)外AMI 患者；（2）該數(shù)據(jù)庫(kù)中并沒(méi)有提供AMI 患者Killip 分級(jí)具體信息。因此，未來(lái)需要更多前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)論。

綜上所述，入ICU 時(shí)AG 升高與AMI 患者不良預(yù)后相關(guān)，AG 增高（≥15.50 mmol/L）是此類患者近期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，它可作為病情嚴(yán)重及不良臨床結(jié)局的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。臨床工作人員應(yīng)更加關(guān)注此類患者，以期盡早干預(yù)，改善其預(yù)后。