張繼方，唐佳雯，陳芳，任瑩

腎細(xì)胞癌是世界前十大常見惡性腫瘤之一，2022 年全球發(fā)病率3%～5%[1]。腎嫌色細(xì)胞癌（ChRCC）是僅次于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌的第三大腎細(xì)胞癌的病理類型，發(fā)病率占腎細(xì)胞癌的4%～10%[2]，其是來源于集合小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。2004 年起WHO 將其確定為一個(gè)獨(dú)立的腎細(xì)胞癌病理分型[3]。

ChRCC生物學(xué)行為較為惰性，雖然現(xiàn)有研究表明，相對(duì)于透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌，ChRCC 患者的預(yù)后較好[4]。但同樣有研究指出，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移及腔靜脈侵及等進(jìn)展表現(xiàn)的ChRCC 患者預(yù)后較差[5-6]。因此，對(duì)ChRCC 患者生存預(yù)后的預(yù)測、臨床治療中手術(shù)方式的選擇仍然是一個(gè)非常有價(jià)值的研究方向。本研究借助SEER 數(shù)據(jù)庫，利用其大規(guī)模人群數(shù)據(jù)完善的臨床病理和長期的生存預(yù)后資料，通過分析ChRCC 的獨(dú)立預(yù)后影響因素，構(gòu)建臨床預(yù)測模型，為臨床治療和患者的個(gè)體化管理提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于美國國家癌癥研究所監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫，簡稱SEER數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在2004—2019 年病理組織學(xué)診斷為ChRCC，且原發(fā)腫瘤位置為腎臟；（2）具有完整的基本信息、臨床病理資料及明確生存時(shí)間的患者；（3）具有患者完整的治療信息，包括有無手術(shù)治療、有無行化學(xué)治療和放射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）聯(lián)合其他臟器原發(fā)癌癥的患者；（2）在治療后腎細(xì)胞癌在同側(cè)腎臟或另一側(cè)腎臟復(fù)發(fā)的患者；（3）僅記錄了臨床分級(jí)，如cT、cN、cM，而未記錄病理分級(jí)的患者。

1.2 方法 最終納入的患者以隨機(jī)數(shù)字分組法按照7∶3 分為訓(xùn)練人群和驗(yàn)證人群。提取研究變量，包括基本信息、臨床病理資料、治療以及生存信息。基本信息包括患者ID編碼、性別、年齡、人種及居住地類別等，臨床病理資料包括腫瘤側(cè)別、腫瘤大小、病理分期，治療信息包括有無手術(shù)治療、手術(shù)方式以及有無行化學(xué)治療和放射治療等，生存信息包括患者的生存時(shí)間和結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.6 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以M（范圍）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；單因素和多因素Cox 分析評(píng)估OS 的獨(dú)立預(yù)后影響因素；采用R 4.2.2 構(gòu)建3、5 年OS 的Nomogram 預(yù)測模型，并計(jì)算c-指數(shù)（c-index），繪制校準(zhǔn)曲線。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本篩選數(shù)據(jù)結(jié)果 經(jīng)過篩選，共納入7 771例ChRCC 患者，隨訪時(shí)間為0 ～191 個(gè)月，3 年生存率為72.58%，5 年生存率為59.64%；按7∶3 比例隨機(jī)分為訓(xùn)練人群和驗(yàn)證人群，訓(xùn)練人群為5 439例，驗(yàn)證人群為2 332 例，兩組各變量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 7 771 例ChRCC 患者的臨床病理特征

2.2 單因素與多因素Cox 分析 性別、年齡、人種、居住地、pT、pN、pM、腫瘤大小、手術(shù)方式、是否化療和是否放療是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 訓(xùn)練隊(duì)列患者預(yù)后的單因素及多因素分析

2.3 Nomogram 預(yù)測模型的構(gòu)建 在訓(xùn)練人群中將Cox多因素分析為預(yù)后獨(dú)立影響因素的變量用于構(gòu)建Nomogram 臨床預(yù)測模型，預(yù)測患者3 和5 年的生存率，見圖1。該臨床預(yù)測模型的c-index 為0.772（95%CI：0.756 ～0.788），生存率的校準(zhǔn)圖表明預(yù)測值和實(shí)際觀測值一致性較好。

圖1 預(yù)測ChRCC 患者3、5 年OS 的Nomogram 列線圖

2.4 Nomogram 預(yù)測模型的驗(yàn)證 將用于上述已建立的Nomogram 臨床預(yù)測模型在驗(yàn)證人群中計(jì)算對(duì)應(yīng)的c 指數(shù)為0.782（95%CI：0.758 ～0.806），同時(shí)在驗(yàn)證人群生存率的校準(zhǔn)圖中，預(yù)測值和實(shí)際觀測值有著更好的一致性。

3 討論

ChRCC 為腎細(xì)胞癌的一個(gè)少見亞型[2]，在臨床中偶爾會(huì)碰到，其診療方法和預(yù)后情況與常見腎癌亞型有一定差異。有30%～50%缺乏早期的臨床癥狀和體征，大多數(shù)患者在健康體檢或其他疾病檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)“肉眼血尿、腰痛及腹部腫塊”的三聯(lián)征[7]。CT 檢查是目前診斷腎細(xì)胞癌最可靠的影像學(xué)方法，ChRCC 的CT 多表現(xiàn)為腎區(qū)實(shí)性占位性腫塊，ChRCC 若無確切的影像學(xué)表現(xiàn)，則需依賴病理學(xué)檢查，借助特異的免疫組化標(biāo)記物，即高表達(dá)CK7、CD117，極少表達(dá)Vimentin來進(jìn)一步明確診斷[8]。

相比腎透明細(xì)胞癌，ChRCC 侵襲性較低，但仍有5%～10%的患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移[6]，導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。眾所周知，TNM 分期系統(tǒng)是臨床評(píng)價(jià)各種惡性腫瘤的常用方法。然而，有研究提出在評(píng)估患者預(yù)后時(shí)僅依賴腫瘤的大小或侵及深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，會(huì)忽視臨床中其他可能對(duì)預(yù)后有一定影響的因素[9]。Nomogram 預(yù)測模型則可篩選并納入更多有意義的影響因素，與TNM分期體系相比在預(yù)后預(yù)測方面更具有優(yōu)勢[10]。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫納入7771 例ChRCC，通過多因素分析篩選出ChRCC患者11 個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，即性別、年齡、人種、居住地、pT、pN、pM、腫瘤大小、手術(shù)方式、是否行化療及放療，構(gòu)建Nomogram 生存預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)模型并驗(yàn)證效能，利用該模型預(yù)測患者的生存率，結(jié)果顯示其具有較好的準(zhǔn)確性和可靠性，能夠?yàn)檫M(jìn)一步指導(dǎo)患者的臨床治療提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示男性、中高齡、黑色人種及居住在農(nóng)村的患者生存預(yù)后情況較差，在臨床病理資料方面，pT3、pT4、pN1、pM1 期以及腫瘤直徑較大者的生存預(yù)后情況較差，這與腫瘤發(fā)生進(jìn)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。在治療方面，臨床中對(duì)ChRCC 患者手術(shù)范圍的選擇也有一定的討論。針對(duì)于局部腫瘤切除包括經(jīng)皮射頻、冷凍消融、微波治療和高強(qiáng)度聚焦超聲消融被一些研究認(rèn)為是RCC 手術(shù)治療的可行替代方案，適用于腫瘤體積小、具有多發(fā)性腫瘤遺傳傾向、孤立腎、雙側(cè)腎腫瘤、一般健康狀況不佳而不適合常規(guī)手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)患者[12]。然而也有研究表明，局部腫瘤切除的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于手術(shù)切除。對(duì)于T1a 期腫瘤體積較?。ǎ? cm）且腫瘤局限于腎內(nèi)的患者，保留腎單位的部分腎切除手術(shù)具有更好的治療效果[13]。而且這些接受腎部分切除的患者的長期生存率與接受根治性腎切除術(shù)的患者相似，這可能與對(duì)患者腎臟功能的損傷較少，進(jìn)而降低了慢性腎臟疾病及心血管疾病的發(fā)病率有關(guān)[14]。在保證最終手術(shù)標(biāo)本切緣陰性的前提下，對(duì)于T1b、T2 期甚至部分T3 期腫瘤，也可考慮行保留腎單位的部分腎切除手術(shù)。而對(duì)于腫瘤體積較大且惡性度高的患者首選完整性或根治性手術(shù)切除方式[13]。本研究結(jié)果表明接受部分腎切除的患者整體預(yù)后更好，其次為完整腎切除或根治性切除治療，而未手術(shù)或局部腫瘤切除術(shù)的患者的預(yù)后較差。對(duì)患者個(gè)體化臨床手術(shù)治療方案提供一定的參考價(jià)值。

對(duì)于臨床輔助治療方面，ChRCC是一種對(duì)常規(guī)化療與放療耐受的腫瘤，輔助放化療主要用于晚期腎細(xì)胞癌患者的姑息治療，如對(duì)局部瘤床復(fù)發(fā)、區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨骼、腦或肺轉(zhuǎn)移患者做姑息放療，以提高患者的生存質(zhì)量[15]。本研究結(jié)果表明，術(shù)前或術(shù)后接受化療和放療對(duì)ChRCC 并未有較好的預(yù)后，甚至預(yù)后更差。關(guān)于放化療的數(shù)據(jù)記錄較少，還需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究相關(guān)內(nèi)容。另外，ChRCC存在一些分子遺傳學(xué)改變，如Y1、2、6、10、13、17、21號(hào)染色體的丟失，以及TP53、PTEN、TERT基因的改變。關(guān)于ChRCC 術(shù)后的靶向治療還需要更多大樣本的研究，這也是一個(gè)臨床治療工作中值得深入探討的方向。