王 鴻 唐 龍 王藝淳△ 李 燕

(1.四川省眉山市人民醫(yī)院皮膚科,四川 眉山 620010;2.四川省眉山市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,四川 眉山 620010)

面部扁平疣是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的皮膚病,具有多發(fā)難治、病程漫長、傳染性強(qiáng)等特點(diǎn),嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。以往臨床多采用異維A酸軟膠囊,但口服療效差,停藥易復(fù)發(fā)。CO2點(diǎn)陣激光可通過激光產(chǎn)生光熱效應(yīng)促使疣體凝固、變性,尤適用病毒疣、色素痣、脂溢性角化等皮膚病[2-3]。近年中西醫(yī)結(jié)合治療扁平疣受到臨床高度重視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,面部扁平疣為氣血失和,外感毒邪,凝聚肌膚而成?；谠摬C(jī),我們自制消疣湯,具有涼血解毒功效[4]。我們采用消疣湯聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光治療面部扁平疣病患者60例,并與CO2點(diǎn)陣激光治療60例對(duì)照,觀察療效及對(duì)皮損組織Toll樣受體3(TLR3)、TLR9表達(dá)的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月四川省眉山市人民醫(yī)院皮膚科就診的面部扁平疣患者120例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《皮膚性病學(xué)》面部扁平疣診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:疣體數(shù)目≥15個(gè),疣體如粟米至米粒大小不等,多角形或圓形扁平丘疹,淡褐色,表面光滑,以額頭及面頰處為主;結(jié)合共聚焦激光顯微鏡確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡12～50歲;③患者知曉并簽署同意書;④本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他免疫系統(tǒng)疾病;②面部化膿性或過敏性疾病;③瘢痕體質(zhì);④肝腎功能異常;⑤近期使用免疫調(diào)節(jié)、維A酸類、抗病毒類藥物治療;⑥對(duì)本研究藥物不耐受;⑦妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 2組均予異維A酸軟膠囊(上海信誼延安藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H10930210)0.25 mg,每日2次口服。

1.3.1 對(duì)照組 予CO2點(diǎn)陣激光治療。選用JLT-100B超脈沖CO2點(diǎn)陣激光儀(武漢金萊特光電子有限公司),波長10 600 nm,點(diǎn)陣每點(diǎn)輸出能量10～300 mJ,終端輸出功率1～25 W,點(diǎn)陣輸出總能量13～3000 mJ,停留時(shí)間0.1～10.0 ms,間隔時(shí)間1.0～5000 ms,點(diǎn)間距0.1～2.6 mm,掃描模式無序、中分、順序,掃描范圍20 mm×20 mm,治療前經(jīng)影像學(xué)明確疣體數(shù)量、大小及部位,清潔、消毒面部,采用無序點(diǎn)陣掃描方式灼燒疣體,以疣體呈黑焦色并結(jié)痂為宜,疣體數(shù)量多且分散者采取分次治療。創(chuàng)面面積大者外涂聚肌胞注射液(哈高科白天鵝藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20003410)。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予消疣湯治療。藥物組成:馬齒莧30 g,生薏苡仁30 g,夏枯草15 g,紫草15 g,赤芍15 g,丹參15 g,莪術(shù)10 g,穿山甲10 g。水煎2次取汁500 mL,分早、晚2次溫服。4周為1個(gè)療程,共治療2個(gè)療程。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 臨床癥狀評(píng)分 分別于治療前及治療4、8周后評(píng)價(jià),共納入疼痛、瘙癢、皮損3項(xiàng)癥狀,正常、輕度、中度、重度依次為0、2、4、6分,分值越高說明癥狀越明顯。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別于治療前及治療4、8周后檢測(cè)。①取皮損組織,采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)法測(cè)定TLR3、TLR9 mRNA表達(dá)。②清晨空腹采集肘靜脈血,離心取上清液,以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,試劑盒購自上?？瓢┥镉邢薰?。

1.4.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率 記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括皮膚反應(yīng)、惡心嘔吐、腹部不適等。治療結(jié)束12周后采用電話或門診形式進(jìn)行隨訪,以治愈后出現(xiàn)新皮損判定為復(fù)發(fā)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈:皮損消退≥96%;顯效:皮損消退70%～95%;好轉(zhuǎn):皮損消退≥30%、<70%;無效:皮損消退<30%[6]。將痊愈率及顯效率之和為總有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率83.33%(50/60),對(duì)照組總有效率66.67%(40/60),治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后瘙癢、疼痛、皮損癥狀評(píng)分比較 2組治療4、8周后瘙癢、疼痛、皮損評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后瘙癢、疼痛、皮損癥狀評(píng)分比較 分,

2.3 2組治療前后皮損組織TLR3 mRNA、TLR9 mRNA表達(dá)比較 2組治療4、8周后皮損組織TLR3、TLR9 mRNA表達(dá)均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后皮損組織TLR3 mRNA、TLR9 mRNA表達(dá)比較

2.4 2組治療前后血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比較 2組治療4、8周后血清IL-6、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),IFN-γ水平均升高(P<0.05),且治療組治療后IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05),IFN-γ水平高于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組復(fù)發(fā)率0(0/19),對(duì)照組復(fù)發(fā)率15.38%(2/13),2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

CO2點(diǎn)陣激光是治療扁平疣常用物理手段,利用熱凝固、熱剝脫、熱效應(yīng)等機(jī)制修復(fù)皮膚創(chuàng)傷,刺激受損細(xì)胞重塑,產(chǎn)生膠原蛋白,達(dá)到去除色斑、緊膚、嫩膚的目的[7]。同時(shí)CO2點(diǎn)陣激光可精確調(diào)節(jié)掃描圖形形狀、密度、大小及穿透深度,加以其僅覆蓋部分皮膚組織,適用于體表任何部位,備受患者青睞[8]。本研究60例面部扁平疣患者經(jīng)CO2點(diǎn)陣激光治療后中醫(yī)證候評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均得到改善,充分佐證CO2點(diǎn)陣激光治療有效性及可行性,可作為對(duì)照組治療方案。

扁平疣屬中醫(yī)學(xué)“扁瘊”范疇,關(guān)于其病機(jī)早有記載,如《外科樞要》指出“疣屬肝膽少陽經(jīng),風(fēng)熱血燥,或怒動(dòng)肝火,或肝客淫氣所致”;《諸病源候論》指出“是風(fēng)邪搏于肌而變生也”;《靈樞·經(jīng)脈》記載“手太陽之別……實(shí)則節(jié)弛肘廢,虛則生朧(通疣)”。由此可見,扁平疣病機(jī)多為外感風(fēng)熱毒邪,凝滯于肌膚,聚而不散所致,治以清熱解毒、疏風(fēng)涼血為主?；诒静〔C(jī),消疣湯方中馬齒莧、生薏苡仁除濕解毒;赤芍、丹參、莪術(shù)善于破血行氣;夏枯草、紫草具有解毒活血功效;穿山甲軟堅(jiān)散結(jié)。本研究在CO2點(diǎn)陣激光基礎(chǔ)上加用消疣湯,結(jié)果發(fā)現(xiàn),二者聯(lián)合協(xié)同增效,且安全性較高。同時(shí),統(tǒng)計(jì)2組復(fù)發(fā)率發(fā)現(xiàn),治療組低于對(duì)照組,但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮與樣本小、隨訪時(shí)間短有關(guān),日后研究需擴(kuò)大樣本量,提高樣本代表性,延長隨訪時(shí)間進(jìn)行更為深入研究證實(shí)。

有觀點(diǎn)認(rèn)為,面部扁平疣發(fā)病與HPV持續(xù)感染引起的非特異性免疫應(yīng)答有關(guān)[9-10]。TLR是非特異性免疫系統(tǒng)模式識(shí)別受體,可識(shí)別病毒源性分子,啟動(dòng)胞內(nèi)抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,參與HPV感染初期非特異性免疫應(yīng)答啟動(dòng)過程[11]。目前已發(fā)現(xiàn)11種TLR,TLR3、TLR9是抗病毒免疫重要受體,TLR3可識(shí)別HPV病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的雙鏈RNA及其中間體,釋放IL-6等前炎癥因子,調(diào)控機(jī)體非特異性防御反應(yīng);TLR9可識(shí)別DNA基序,激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子、IL-1/TLR相關(guān)激酶,合成TNF-α、IFN-γ,誘導(dǎo)機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答。相關(guān)研究表明,持續(xù)HPV病毒感染可通過激活TLR通路參與宮頸癌、尋常疣發(fā)生發(fā)展[12-13]。近年研究指出,TLR通路在面部扁平疣HPV持續(xù)感染中起著關(guān)鍵作用,并指出,扁平疣患者皮損組織TLR3、TLR9表達(dá)明顯高于正常皮膚組織[14]。推測(cè)原因?yàn)?人體感染HPV病毒后,皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞可啟動(dòng)非特異性免疫應(yīng)答,上調(diào)TLR3、TLR9,加劇機(jī)體免疫抑制,導(dǎo)致疾病惡化,形成惡性循環(huán)。IL-6屬前炎癥因子,在抗病毒、調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖分化方面具有重要作用[15]。TNF-α是起核心作用的炎癥介質(zhì),其高表達(dá)提示體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)。IFN-γ可提高單核細(xì)胞吞噬作用,激活自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞及中性粒細(xì)胞,參與抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等病理過程[16]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療4、8周后皮損組織TLR3、TLR9 mRNA表達(dá)及血清IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05),IFN-γ水平高于對(duì)照組同期(P<0.05)。提示CO2點(diǎn)陣激光基礎(chǔ)上加用消疣湯可協(xié)同增強(qiáng)機(jī)體免疫力,降低TLR3、TLR9表達(dá),減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

綜上,消疣湯聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光治療面部扁平疣療效確切,有利于降低皮損組織TLR3、TLR9 mRNA表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),控制臨床癥狀,且安全性較高。