張春寧，劉瑞娟，麥大海，黃逸生，林華明

茂名市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東茂名 525000

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大流行癌癥，中國(guó)每年占HCC相關(guān)新發(fā)病例和死亡病例的一半以上[1]，由于肝癌的生物學(xué)性質(zhì)和肝臟的生理學(xué)組成，肝細(xì)胞癌很容易侵入肝內(nèi)血管的門(mén)靜脈系統(tǒng)[2]。肝細(xì)胞癌一旦侵入門(mén)靜脈，可迅速進(jìn)展，導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓、肝細(xì)胞黃疸和頑固性腹水，稱(chēng)為巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓[3]。藥物洗脫珠經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（drug-carrying microsphere embo‐lization, DEB-TACE）是一種相對(duì)較新的血管內(nèi)治療[4]，是將充滿化療藥物的小珠子直接注射到供應(yīng)腫瘤的血管中，可使腫瘤縮小[5]。三維適形放療（3D conformal radiotherapy, 3D-CRT）是一種外部束放射治療[6]，使用先進(jìn)的成像技術(shù)精確地靶向腫瘤輻射，同時(shí)最大限度地減少對(duì)周?chē)】到M織的暴露。在3D-CRT中，CT或MRI掃描用于創(chuàng)建患者身體和腫瘤的三維模型。這使得放射腫瘤學(xué)家能夠確定腫瘤的確切位置、形狀和大小，以及周?chē)恼＝M織。然后對(duì)輻射光束進(jìn)行整形和定向，以匹配腫瘤的輪廓，同時(shí)盡可能地避開(kāi)附近的健康組織[7]。本研究選取2020年1月—2022年4月在茂名市人民醫(yī)院接受規(guī)范化治療的巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓患者40例，探討DEB-TACE聯(lián)合3D-CRT治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院接受規(guī)范化治療的巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓患者40例，以隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組20例。對(duì)照組男11例，女9例；年齡23~30歲，平均（26.0±1.9）歲；病程3~5年，平均（4.31±0.31）年。研究組男12例，女8例；年齡22~28歲，平均（25.0±1.7）歲；病程3~5年，平均（4.54±0.48）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18~75歲的肝細(xì)胞癌患者；C期分期，且拒絕手術(shù)者；之前未對(duì)肝細(xì)胞癌進(jìn)行治療；美國(guó)東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0~2分；除肝癌外的其他器官無(wú)明顯病變，且沒(méi)有嚴(yán)重的心肺等疾?。籄-B級(jí)的肝功能評(píng)分；同時(shí)患有門(mén)靜脈癌栓；TACC的次數(shù)≥2次；患者及其家屬愿意接受介入治療或者靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)化療藥或靶向藥等藥物過(guò)敏者；凝血功能存在嚴(yán)重障礙，且持續(xù)性活動(dòng)性出血，凝血酶原時(shí)間>19 s者；大量腹水存在或肝功能衰竭者；具有嚴(yán)重的、未治愈的、且無(wú)法耐受治療的其他系統(tǒng)疾病者，如嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心臟疾病和糖尿病、高血壓；除3D-CRT和DEB-TACE之外，在治療過(guò)程中進(jìn)行了其他抗腫瘤藥物治療的患者。

1.3 方法

對(duì)照組采用DEB-TACE治療方法：在常規(guī)清洗和紙巾放置后，用2%的利多卡因（國(guó)藥準(zhǔn)字H23021157）0.1 g進(jìn)行局部麻醉，通過(guò)注射左側(cè)最明顯的大動(dòng)脈。使用Seldinger方法和插入導(dǎo)管插入右大動(dòng)脈上進(jìn)行穿孔。在實(shí)時(shí)透鏡下，腹腔插入導(dǎo)管，對(duì)血管進(jìn)行檢查，以確定肝臟衰竭、腫瘤大小、肝臟數(shù)量和是否骨折。檢查門(mén)靜脈的和肝動(dòng)脈導(dǎo)管。在明確病灶位置，及確認(rèn)無(wú)動(dòng)靜脈痿后，將導(dǎo)管（根據(jù)具體情況可能使用微導(dǎo)管）超選進(jìn)入至腫瘤相應(yīng)的供血?jiǎng)用}內(nèi)。

制備前先將直徑為100~300 μm的耐藥微球1 g和20~50 mg的吡柔比星（國(guó)藥準(zhǔn)字H20045982）10 mL吸入無(wú)菌注射器中，將兩種藥物充分混合，每3 min搖1次，至少30 min，使載藥微球能最大限度地轉(zhuǎn)移化療藥物，在肝腫瘤灌注化療后，使用與上述兩治療組相同的化療藥物，將載藥微球和等體積的10~20 mL約帕莫爾完全裝入，1∶1混合搖勻(油與水比例為1∶1，便于栓塞后微球在混合物中更好地懸浮)，實(shí)時(shí)熒光成像采用脈沖注射將上述混合物通過(guò)導(dǎo)管注入腫瘤血供，最后用5~10 mL碘化油栓塞評(píng)估是否血管栓塞腫瘤，如果栓塞效果不好，重新調(diào)整上述混合物，保持化療栓塞劑，直到造影劑在病變處的流速緩慢或靜止。如果評(píng)價(jià)表明目標(biāo)腫瘤較大，將根據(jù)患者情況，按照碘化油、充藥微球+化療藥物、碘化油的順序?qū)δ繕?biāo)腫瘤進(jìn)行栓塞，以達(dá)到最佳治療效果。在開(kāi)始TACE之前，所有患者都要經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管插入，注射10 mg地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H44021869；規(guī)格：1 mL∶5 mg）和5 mg止吐藥。術(shù)后再經(jīng)外周靜脈護(hù)肝、水化治療。

研究組采用3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE治療方法：觀察組在TACE后約2周開(kāi)始放療。將患者置于仰臥位，使用翼板+真空墊穩(wěn)定體位。金屬標(biāo)記被放置在身體表面。在平靜的呼吸狀態(tài)下。在5 mm厚度的螺旋CT模擬器上進(jìn)行增強(qiáng)掃描，CT范圍為右膈上方5 cm至右腎下極。CT圖像發(fā)送到放療計(jì)劃系統(tǒng)，確定靶治療區(qū)域和危險(xiǎn)器官，腫瘤總體積主要針對(duì)門(mén)靜脈癌栓。當(dāng)主病灶在肝臟腫瘤直接浸潤(rùn)門(mén)靜脈和形成血栓或相對(duì)接近腫瘤血栓,重點(diǎn)還包括在制造計(jì)劃目標(biāo)卷是位于水平前、后、左、右軸向外的方向1.2~1.5 cm，頭足軸方向外放20~2.55 cm。采用4~6個(gè)共面或非共面照射野，根據(jù)靶區(qū)劑量、適形度、劑量體積直方圖（dose volume histogram,DVH）等評(píng)估和優(yōu)化治療計(jì)劃，使90%的等劑量曲線覆蓋計(jì)劃目標(biāo)卷。將受影響器官（正常肝組織、胃、腎、脊髓等）的輻射劑量控制在允許范圍內(nèi)，并特別注意正常肝組織的某些部分完全處于輻射場(chǎng)中。采用Varian2300C/D和SIEMENSONCOR直線加速器實(shí)施治療。計(jì)劃目標(biāo)卷處方劑量為6MVX線45~60 Gy，單次劑量2~4 Gy/次，3~5次/周，12~30次完成，放療期間注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)。肝腎功能變化，給予護(hù)肝、護(hù)胃，對(duì)癥支持治療。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療后侵犯門(mén)靜脈管壁發(fā)生率；比較兩組術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和惡心嘔吐等不良反應(yīng)；比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)，包括：白蛋白（albu‐min, ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine transferase,ALT）、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartate transferase,AST）；比較兩組治療前后血生化指標(biāo)水平，包括：中性粒細(xì)胞、凝血酶原、甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）；比較兩組治療后無(wú)進(jìn)展生存期，無(wú)進(jìn)展生存期：腫瘤直徑未增長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（n）和率表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后影像學(xué)指標(biāo)和不良反應(yīng)比較

治療后，研究組侵犯門(mén)靜脈管壁發(fā)生率、總不良反應(yīng)率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后影像學(xué)指標(biāo)和不良反應(yīng)比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

治療前，研究組的ALB、ALT和AST與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組的ALB、ALT、AST均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

組別對(duì)照組（n=20）研究組（n=20）t值P值A(chǔ)LB（g/dl）治療前82.31±3.35 81.21±2.15 1.235>0.05術(shù)后7 d 42.21±2.58 35.02±2.58 8.812<0.05 ALT（U/L）治療前61.31±3.15 62.21±2.57 0.990>0.05術(shù)后7 d 32.48±4.58 26.82±1.58 5.224<0.05 AST（U/L）治療前82.85±2.49 83.82±2.58 1.209>0.05術(shù)后7 d 32.13±3.25 20.22±3.57 11.032<0.05

2.3 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)水平比較

在術(shù)前和術(shù)后2 d，對(duì)照組的中性粒細(xì)胞百分率、凝血酶原時(shí)長(zhǎng)和AFP與研究組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在術(shù)后1個(gè)月，研究組的中性粒細(xì)胞百分率、凝血酶原時(shí)長(zhǎng)和AFP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)水平比較(±s)

組別對(duì)照組（n=20）研究組（n=20）t值P值中性粒細(xì)胞（%）術(shù)前82±2.64 82±2.37 0>0.05術(shù)后2 d 72±2.51 71±2.57 1.524>0.05術(shù)后1個(gè)月65.00±1.19 51.00±1.82 35.263<0.05凝血酶原（s）術(shù)前23.19±2.25 22.98±2.26 0.360>0.05術(shù)后2 d 18.28±1.58 17.62±1.25 1.794>0.05術(shù)后1個(gè)月15.25±1.50 12.15±1.20 8.839<0.05 AFP（ng/mL）術(shù)前219.36±151.95 250.41±130.08 0.850>0.05術(shù)后2 d 186.36±138.45 188.37±129.58 0.058>0.05術(shù)后1個(gè)月73.80±7.21 63.74±5.43 4.984<0.05

2.4 兩組患者治療后無(wú)進(jìn)展生存期比較

在術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月，兩組的無(wú)進(jìn)展生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后無(wú)進(jìn)展生存期比較[n(%)]

3 討論

巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓是一種嚴(yán)重的疾病，為肝臟中的巨大腫瘤，并擴(kuò)散到門(mén)靜脈，門(mén)靜脈是將血液從消化器官輸送到肝臟的主要靜脈[8]。這會(huì)阻塞血液流向肝臟，導(dǎo)致肝衰竭和其他并發(fā)癥[9]。對(duì)于該種疾病的治療取決于疾病的進(jìn)展階段和患者的整體健康狀況。如果腫瘤很小并且沒(méi)有擴(kuò)散到肝臟之外，手術(shù)是一種優(yōu)選[10-11]。而由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致不能進(jìn)行手術(shù)的情況下，可以使用其他治療方法，如化療、放療和靶向治療來(lái)縮小腫瘤和緩解癥狀。

本研究結(jié)果顯示，研究組侵犯門(mén)靜脈管壁發(fā)生率（60.00%）、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和惡心嘔吐的比例（20.00%）均低于對(duì)照組（95.00%、60.00%）（P<0.05）。占艷飛[12]研究中對(duì)照組侵犯門(mén)靜脈管壁發(fā)生率（85%）、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和惡心嘔吐的比例（50%）均高于觀察組（65%、30%）（P<0.05）。說(shuō)明與DEB-TAC治療方法相比，3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE有助于改善巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓的臨床癥狀表現(xiàn)。

在肝功能指標(biāo)中，在治療后，研究組的ALB、ALT、AST均低于對(duì)照組（P<0.05）。梁杰安[13]的研究中，研究組的ALB、ALT、AST均低于對(duì)照組（P<0.05）。這說(shuō)明3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE不僅能夠緩解巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的病理癥狀，對(duì)于生化指標(biāo)也具有一定的改善作用。在術(shù)后1個(gè)月，研究組的中性粒細(xì)胞百分率、凝血酶原時(shí)長(zhǎng)和AFP均低于對(duì)照組（P<0.05）；諶浩等[7]研究中，研究組的中性粒細(xì)胞百分率、凝血酶原時(shí)長(zhǎng)和AFP均低于對(duì)照組（P<0.05）；以上結(jié)果提示3D-CRT聯(lián)合DEB-TAC可通過(guò)降低血漿中的炎性細(xì)胞和其他組織因子，從而降低機(jī)體的免疫反應(yīng)，改善患者的臨床癥狀[14]；在術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月，兩組的無(wú)進(jìn)展生存期對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這說(shuō)明3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE能更快速地發(fā)揮治療作用，對(duì)于患者具有深刻的臨床使用意義。

綜上所述，在巨塊型肝癌伴門(mén)脈癌栓的治療過(guò)程中，3D-CRT聯(lián)合DEB-TACE有一定的優(yōu)越性和發(fā)展力。