王寧，秦利，孟劍

江蘇省宿遷市泗洪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇宿遷 223900

急性腦梗死是由各種原因引起的腦組織急性缺血壞死，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。20%~40%的急性腦梗死會(huì)形成為進(jìn)展性腦梗死[1]。其中大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死因大多合并責(zé)任動(dòng)脈的狹窄和不穩(wěn)定斑塊更易形成進(jìn)展性腦梗死，血小板功能亢進(jìn)和凝血功能亢進(jìn)及炎癥反應(yīng)等亦參與進(jìn)展性腦梗死形成的機(jī)制[2]。急性腦梗死在時(shí)間窗或組織窗內(nèi)首選靜脈溶栓或取栓治療是明確的，但在時(shí)間窗或組織窗外的患者抗栓治療目前大多傾向抗血小板治療，2005年阿加曲班在我國(guó)批準(zhǔn)用于急性腦梗死的抗凝治療，但阿加曲班在急性腦梗死的治療中仍存在分歧[3]，尤其是阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的報(bào)道較少。本研究選取2019年1月—2022年6月在泗洪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死46例為研究對(duì)象，應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死90例為研究對(duì)象，根據(jù)不同的治療方法分為研究組（46例）與對(duì)照組（44例）。研究組中年齡55~77歲，平均（63.36±9.65）歲；發(fā)病時(shí)間10.6~35.5 h，平均（23.58±10.13）h。對(duì)照組中年齡56~75歲，平均（62.89±10.12）歲；發(fā)病時(shí)間10.3~36.2 h，平均（24.18±12.32）h。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死診斷明確患者；②符合急性腦卒中Org 10172治療試驗(yàn)（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, TOAST）分型的大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)患者；③發(fā)病至治療時(shí)間在48 h內(nèi)患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血小板減少性紫癜、血友病及其他凝血功能障礙等出血性患者；②心源性腦栓塞患者；③嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全的患者；④精神障礙患者或不能配合隨訪患者。

1.3 方法

對(duì)照組采用阿司匹林（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg，1次/d，100 mg/次，口服）聯(lián)合氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg，1次/d，75 mg/次，口服）雙重抗血小板治療，聯(lián)合用藥療程為21 d，之后改為氯吡格雷單獨(dú)抗血小板治療。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班（國(guó)藥準(zhǔn)字H20203279，規(guī)格：20 mL∶10 mg）治療，阿加曲班60 mg/d勻速泵入，維持2 d，之后的5 d給予阿加曲班10 mg/12 h泵入，一次靜脈泵入時(shí)間為3 h，阿加曲班用藥總療程為7 d。兩組患者均給予調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、改善側(cè)支循環(huán)等治療。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前及治療后7、14、90 d的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評(píng)分以評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度（評(píng)分范圍：0~42分，評(píng)分越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重），根據(jù)改良Rankin量表（Modified Rankin Scale, MRS）評(píng)分評(píng)價(jià)患者日常生活能力（評(píng)分范圍：0~5分，評(píng)分越高表示日常獨(dú)立生活能力越差），以NIHSS評(píng)分增加≥2分為進(jìn)展性腦梗死的判定標(biāo)準(zhǔn)，以MRS評(píng)分≥3分為殘障的判定標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組患者14 d內(nèi)進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生率和90 d內(nèi)的殘障率。觀察兩組患者在治療前及治療后7 d的凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time,APTT）和纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）及14 d內(nèi)腦出血、消化道出血等出血事件的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評(píng)分及MRS評(píng)分比較

治療后，兩組NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均較治療前降低，且研究組NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

時(shí)間治療前治療后7 d治療后14 d治療后90 d NIHSS評(píng)分研究組（n=46）11.73±2.31（8.62±1.96）*（6.27±1.35）*（3.18±0.92）*對(duì)照組（n=44）11.56±2.36（10.02±2.23）*（9.58±2.09）*（6.34±1.32）*t值0.345 3.167 8.963 13.223 P值0.730 0.002<0.001<0.001 MRS評(píng)分研究組（n=46）3.60±0.35（2.23±0.26）*（1.74±0.19）*（0.92±0.08）*對(duì)照組（n=44）3.58±0.63（2.86±0.51）*（2.09±0.58）*（1.83±0.21）*t值0.187 7.430 3.881 27.391 P值0.851<0.001<0.001<0.001

2.2 兩組患者進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生率及殘障率比較

治療后14 d，兩組進(jìn)展性腦梗死及殘障發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者進(jìn)展性腦梗死及殘障發(fā)生率比較（%）

2.3 兩組患者PT、APTT、FIB比較

治療后7 d，兩組PT、APTT均較治療前延長(zhǎng)，F(xiàn)IB均較治療前降低，但均在正常范圍，且兩組間治療后7 d的PT、APTT、FIB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者PT、APTT、FIB比較(±s)

表3 兩組患者PT、APTT、FIB比較(±s)

組別研究組（n=46）對(duì)照組（n=44）t值P值PT（s）治療前10.52±1.38 10.83±1.72 0.945 0.347治療后7 d 12.86±2.06 12.36±1.80 1.223 0.224 APTT（s）治療前24.16±3.68 24.87±4.10 0.865 0.389治療后7 d 29.53±2.37 28.96±3.79 0.859 0.392 FIB（g/L）治療前2.86±0.85 2.77±0.82 0.501 0.610治療后7 d 2.78±0.79 2.70±0.86 0.459 0.646

2.4 兩組患者出血性疾病的發(fā)生率比較

研究組有1例發(fā)生尿道出血；對(duì)照組有1例發(fā)生牙齦出血，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn),均無腦出血、消化道出血等發(fā)生，兩組出血性疾病的發(fā)生率比較（2.17% vs 2.27%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.467，P=0.494)。

3 討論

大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是缺血性腦卒中常見類型，其頸內(nèi)大動(dòng)脈或顱底較大動(dòng)脈存在大于50%的粥樣硬化性狹窄或閉塞[4]。其發(fā)病及進(jìn)展加重機(jī)制包括動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、血管狹窄及血小板在局部的聚集粘附等引起原位血栓形成、堵塞穿支動(dòng)脈[5]；低灌注/栓子清除下降致動(dòng)脈栓塞等，上述病變均可引起相應(yīng)大腦動(dòng)脈供血區(qū)腦組織缺血性壞死，此外凝血功能障礙、腦側(cè)支循環(huán)的建立不良導(dǎo)致腦灌注不足和炎癥反應(yīng)也是造成腦細(xì)胞死亡的重要原因[6-7]。

針對(duì)急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，予以靜脈溶栓及動(dòng)脈取栓是明確的，但有明確的時(shí)間窗、組織窗限制，臨床中僅有大約15%的患者從中獲益，因此積極探尋防止急性腦梗死進(jìn)展的其他有效治療方案顯得非常重要[8]?？寡“寰奂委煷髣?dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是明確的，有研究提示卒中后48 h內(nèi)口服阿司匹林能降低病死率及殘疾率，相關(guān)研究提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可減少急性缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究中，研究組及對(duì)照組在治療后的觀察期內(nèi)NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均較治療前降低（P<0.05），提示雙聯(lián)抗血小板治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死能一定程度降低患者神經(jīng)功能缺損水平、提高患者自理能力，與上述相關(guān)研究結(jié)果一致。究其原因，阿司匹林、氯吡格雷分別從不同的位點(diǎn)聯(lián)合抗血小板聚集。阿司匹林通過抑制環(huán)加氧酶從而減少血栓素的釋放，進(jìn)而抑制血小板作用；氯吡格雷通過作用于血小板膜上的ADP受體，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用[10]。

但在臨床實(shí)踐中，抗血小板聚集治療，臨床效果并非都理想，因?yàn)榧毙阅X梗死包括急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的病因非常復(fù)雜，凝血功能異常和炎癥反應(yīng)也是引發(fā)腦細(xì)胞壞死及腦梗死進(jìn)展加重的重要原因[11]。缺血性卒中急性期抗凝可降低卒中復(fù)發(fā)率，但同時(shí)也會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，而限制了抗凝藥物的臨床應(yīng)用。方成[12]研究討論阿加曲班輔助治療急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）的療效，結(jié)果顯示觀察組患者的臨床總有效率較對(duì)照組高（P<0.05）；治療后,兩組患者中國(guó)卒中量表（Chinese Stroke Scale, CSS）、NIHSS評(píng)分均較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組更低（P<0.05）；治療后，兩組患者Barthel指數(shù)（Barthel Index, BI）評(píng)分均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05），表明ACI患者采用阿加曲班輔助進(jìn)行治療，可有效改善其腦組織功能以及神經(jīng)功能，提高患者的日常生活質(zhì)量。本研究組在治療后的觀察期內(nèi)NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）。究其原因，研究組中阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑，能高度選擇性地與凝血酶完全可逆性地結(jié)合并滅活其活性，從而抑制由凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用，阿加曲班還有抗炎和抗病毒等抗凝以外的藥理作用。相比其他抗凝藥物，阿加曲班具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，出血事件報(bào)道較少，且未見肝素誘導(dǎo)性血小板減少的相關(guān)報(bào)道。這些都為阿加曲班在急性腦梗死的臨床應(yīng)用提供了藥理基礎(chǔ)。

大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的多種發(fā)病機(jī)制為抗凝聯(lián)合抗血小板聚集治療提供了可能的理論基礎(chǔ)。牟鳳群等[13]研究了老年急性腦梗死患者應(yīng)用阿加曲班治療的臨床療效和安全性，對(duì)實(shí)驗(yàn)組采用阿加曲班注射液治療，結(jié)果顯示在治療后21 d，兩組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分、90 d功能殘障程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后，兩組出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明阿加曲班在急性腦梗死老年患者的治療中能有效改善神經(jīng)功能，減輕致殘程度，且安全可靠。本研究顯示治療后14 d內(nèi)，研究組進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率為4.35%，對(duì)照組進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率為22.73%，兩組進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后90 d內(nèi)，研究組殘障率為6.52%，低于對(duì)照組殘障率的25.00%（P<0.05），提示阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷治療能降低患者病情的嚴(yán)重程度，減少進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生率和殘障率,改善患者預(yù)后，且出血風(fēng)險(xiǎn)未見增加，與相關(guān)研究結(jié)果相符。關(guān)于阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物的療效及安全性已由相關(guān)研究證實(shí)：我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究針對(duì)急性輕型后循環(huán)缺血性卒中（NIHSS≤10分）患者發(fā)現(xiàn)，阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板短期治療，能改善早期神經(jīng)功能惡化且安全，所有患者均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血[14]。日本的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示了阿加曲班治療急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作是安全的，無癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生[15]。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死有效且安全，為超過血管內(nèi)治療時(shí)間窗或組織窗的急性腦梗死患者提供了可參考的治療選擇。本研究所選的患者NIHSS評(píng)分均在15分以下，當(dāng)然對(duì)NIHSS評(píng)分更高的急性腦梗死患者，因其腦梗死本身出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高，該治療是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)有待更進(jìn)一步的臨床研究。