潘渝，陳金，張松松，劉曼麗，龍大麗，施賢清

貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州貴陽 550002

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass, CPB）瓣膜置換術(shù)通過建立CPB替代心臟泵血功能，將已經(jīng)損傷的瓣膜利用人工瓣膜置管，從根本上解決由于人工瓣膜受損而引發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、心悸、呼吸困難等癥狀，極大地降低了心臟瓣膜病患者病死率[1-2]。但近年來臨床發(fā)現(xiàn)，CPB期間由于過程復(fù)雜，管道、氧合器等異物與患者血液接觸后，會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，引起白細(xì)胞介素等炎癥因子表達(dá)量增高，大量的炎癥介質(zhì)、自由基物質(zhì)在肺組織中聚集，進(jìn)一步損傷肺功能[3-4]。烏司他丁既往被臨床應(yīng)用到慢阻肺等疾病治療中，研究證實(shí)該藥物可有效改善肺功能，促進(jìn)炎癥介質(zhì)吸收，減輕局部或全身炎癥反應(yīng)[5]。但在CPB瓣膜置換術(shù)中烏司他丁肺保護(hù)機(jī)制單一，不能達(dá)到理想的治療效果[6]。西維來司他鈉可有效降低中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear, PMN）活性，調(diào)控肺部炎癥反應(yīng)[7]?；诖耍瑸樘骄课骶S來司他鈉在CPB瓣膜置換術(shù)中肺保護(hù)作用，本文選取2021年2月—2022年2月于貴州省人民醫(yī)院進(jìn)行CPB瓣膜置換術(shù)患者108例為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的108例CPB瓣膜置換術(shù)患者作為研究對(duì)象，根據(jù)用藥不同分組，每組54例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)RI、氧合指數(shù)、A-aDO2比較(±s)

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)RI、氧合指數(shù)、A-aDO2比較(±s)

注：與F組比較，aP＜0.05。

組別W組（n=54）F組（n=54）時(shí)間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 RI 0.72±0.13 0.71±0.12（1.02±0.26）a（1.32±0.16）a（1.51±0.19）a（1.41±0.13）a 0.73±0.11 0.72±0.15 1.86±0.16 2.06±0.19 2.35±0.21 2.42±0.18氧合指數(shù)（mmHg）435.62±35.66 428.62±20.66（372.95±18.06）a（361.08±23.44）a（339.05±13.66）a（352.16±12.06）a 431.52±40.26 430.11±21.85 333.82±15.04 315.06±20.84 302.82±12.06 320.18±18.04 A-aDO2（mmHg）116.05±13.66 121.82±15.04（161.82±17.52）a（144.16±13.85）a（104.82±14.84）a（99.82±10.05）a 115.13±15.35 123.62±17.05 226.92±21.04 198.62±15.66 179.82±11.05 152.62±12.04

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)心臟彩超等檢查確診“心臟瓣膜病”患者；②年齡18～80歲患者；③房室傳導(dǎo)阻滯＜Ⅱ度患者；④LVEF≥45%患者；⑤簡易智能量表（Mini-mental State Examination, MMSE）評(píng)分≥25分患者；⑥影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室資料完整患者；⑦患者及家屬均知情本研究目的，并自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤患者；②長期吸煙患者；③同期參與其他研究或由于術(shù)中死亡等因素從本研究退出患者；④哺乳、備孕、妊娠期女性；⑤術(shù)前存在肺部感染患者；⑥再次手術(shù)或再次CPB患者；⑦過敏體質(zhì)或存在吸毒史、藥物及酒精濫用史、依賴史患者。

1.3 方法

麻醉誘導(dǎo)：給予芬太尼（國藥準(zhǔn)字H20143315，規(guī)格：2 mg）40～50 μg/kg、咪達(dá)唑侖（國藥準(zhǔn)字H10980025，規(guī)格：2 mL∶10 mg）0.05～0.08 mg/kg、羅庫溴銨（國藥準(zhǔn)字H20103495，規(guī)格：2.5 mL∶25 mg）0.8～1.0 mg/kg。氣管插管成功后給予機(jī)械通氣，潮氣量調(diào)控在6～10 mL/kg，呼吸頻率適宜范圍10～12次/min，呼吸比適宜范圍1∶2，吸入氧濃度控制在60%～70%，呼氣末二氧化碳分壓適宜范圍30～40 mmHg（0.133 kPa=1 mmHg），平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure, MAP）適宜范圍50～80 mmHg。CPB期間維持2.2～2.6 L/min的泵流量，20%～50%的紅細(xì)胞比容。CPB建立前，靜脈給予肝素（國藥準(zhǔn)字H20120345，規(guī)格：0.2 mL∶5 000萬U）3 mg/kg進(jìn)行抗凝治療，采用微栓過濾器（型號(hào)：SY-I）、膜式氧合器（型號(hào)：HILITE7000；生產(chǎn)企業(yè)：北京米道斯醫(yī)療器械有限公司）、體外循環(huán)機(jī)（型號(hào)：S5）完成非搏動(dòng)性灌注。

麻醉誘導(dǎo)后，F(xiàn)組加入烏司他丁（國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格：10萬U）2萬U/kg，W組加入西維來司他鈉（國藥準(zhǔn)字H20203093，規(guī)格：0.1 g）4.8 mg/（kg·d）。

1.4 觀察指標(biāo)

比較麻醉誘導(dǎo)后（T0）、CPB建立前（T1）、開放主動(dòng)脈30 min（T2）、關(guān)閉胸腔（T3）、術(shù)后12 h（T4）、術(shù)后24 h（T5）的呼吸指數(shù)（Respiratory Index, RI）、氧合指數(shù)、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差（alveolar-arterial oxygen differential, A-aDO2）、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[MAP、心率（heart rate, HR）]、血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α（tumor necrcsis factor α, TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8, IL-8）]、不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者RI、氧合指數(shù)、A-aDO2比較

W組T0、T1時(shí)RI、氧合指數(shù)、A-aDO2與F組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；W組T2～T5時(shí)RI、A-aDO2均低于F組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；W組T2～T5時(shí)氧合指數(shù)均高于F組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

T0、T1時(shí)兩組MAP、HR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2～T5時(shí)W組MAP、HR均低于F組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(±s)

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較(±s)

注：與F組比較，aP＜0.05。

組別W組（n=54）F組（n=54）時(shí)間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 MAP（mmHg）71.52±5.66 75.29±4.62（76.82±5.06）a（80.16±4.55）a（75.16±3.62）a（72.16±2.06）a 71.82±5.06 75.82±4.52 81.62±6.85 86.82±5.14 81.33±3.06 77.28±4.09 HR（次/min）73.66±3.06 70.52±2.66（76.92±3.06）a（78.19±2.64）a（80.62±3.25）a（74.26±4.05）a 74.12±3.16 71.55±3.15 80.16±4.55 82.52±5.04 86.99±9.62 78.52±5.16

2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較

T0、T1時(shí)兩組血清TNF-α、IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2～T5時(shí)W組血清TNF-α、IL-8水平均低于F組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子水平比較(±s)

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子水平比較(±s)

注：與F組比較，aP＜0.05。

組別W組（n=54）F組（n=54）時(shí)間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 TNF-α（ng/L）135.62±15.66 137.26±12.85（154.66±15.62）a（165.85±18.66）a（153.62±12.05）a（149.82±11.45）a 133.19±17.52 136.92±14.52 246.62±29.85 218.66±21.64 185.62±15.66 164.88±12.06 IL-8（pg/mL）9.52±1.62 9.88±1.52（18.26±2.62）a（16.28±3.11）a（15.05±2.62）a（14.05±1.85）a 9.49±1.82 9.69±1.82 23.95±3.66 21.85±2.48 20.49±1.94 18.99±2.64

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

W組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.70%，與F組的9.26%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

3 討論

CPB期間所采用的管道、氧合器等異物，不僅直接接觸了患者血液，而且以平流方式在不同低溫狀態(tài)下完成血液傳流，容易引發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，損害肺功能，影響機(jī)體康復(fù)[8-9]。CPB瓣膜置換術(shù)期間的缺血再灌注損傷以及炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致患者術(shù)后肺功能障礙的重要因素之一[10]。建立CPB后，機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)被激活，大量PMN活化，當(dāng)發(fā)生缺血再灌注時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞表面會(huì)粘附大量的炎癥細(xì)胞，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，釋放丙二醛等氧自由基物質(zhì)，提高肺部毛細(xì)血管通透性，進(jìn)一步損傷肺部組織及功能[11-12]。有研究表明：CPB瓣膜置換術(shù)中合理使用抗炎藥物，可有效抑制促炎物質(zhì)在肺部聚集，有助于改善、恢復(fù)肺組織通氣、換氣功能，防止術(shù)后出現(xiàn)呼吸困難等癥狀[13-14]。

本研究顯示：T2～T5時(shí)W組RI、A-aDO2均低于F組，氧合指數(shù)高于F組（P＜0.05）。由此可見，該藥物可保護(hù)肺組織。原因分析如下：氧自由基、彈性蛋白酶分泌過度，會(huì)造成細(xì)胞外基質(zhì)損傷，引發(fā)肺水腫、毛細(xì)血管滲漏，削弱肺氣體交換功能，增加肺功能障礙發(fā)生率[15-16]。由此可見，降低PMN彈性蛋白酶的活性，在預(yù)防肺泡塌陷、改善肺血管滲漏、糾正肺通氣換氣功能障礙、減輕肺水腫方面具有重要意義。1991年西維來司他鈉出現(xiàn)于臨床，作為選擇性以及特異性較高的PMN彈性蛋白酶抑制劑，可將術(shù)中各項(xiàng)有關(guān)生命體征的參數(shù)維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)，減少炎性滲出，減輕炎癥反應(yīng)、肺泡間隔毛細(xì)血管充血程度及肺泡結(jié)構(gòu)損傷程度[17-18]。本研究顯示：T2～T5時(shí)W組MAP、HR均低于F組（P＜0.05）。說明西維來司他鈉可維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。分析如下：CPB瓣膜置換術(shù)中應(yīng)用西維來司他鈉，可有效降低耗氧量，避免MAP等參數(shù)大幅度波動(dòng)，將生命體征維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)。

CPB期間由于肺損傷等因素的影響，TNF-α、IL-8等促炎因子表達(dá)量會(huì)明顯增高，促進(jìn)蛋白酶釋放，引發(fā)細(xì)胞腫脹，破壞肺泡屏障功能，刺激蛋白、血漿滲出，最終引起不同程度的肺泡壁充血[19]。本研究顯示：T2～T5時(shí)W組血清TNF-α、IL-8水平均低于F組（P＜0.05）。說明該藥物對(duì)于炎癥反應(yīng)具有顯著調(diào)控作用。分析如下：西維來司他鈉藥理機(jī)制具有多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)，抑制了PMN聚集，維持了肺組織彈性、肺泡完整性，減輕了由于導(dǎo)管與血液接觸、CPB建立而引發(fā)的炎癥反應(yīng)。本研究顯示：W組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.70%，與F組的9.26%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與陸通安等[20]研究接近，在該學(xué)者研究中觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.3%，與對(duì)照組的6.67%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，烏司他丁、西維來司他鈉的不良反應(yīng)發(fā)生概率相當(dāng)，在CPB瓣膜置換術(shù)中具有廣闊的應(yīng)用前景。

綜上所述，西維來司他鈉可有效調(diào)控、減輕CPB瓣膜置換術(shù)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，將血壓、HR等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)，對(duì)肺功能具有一定的保護(hù)作用，且為CPB瓣膜置換術(shù)肺功能保護(hù)及抗炎治療提供了新思路、新方向。