陳琦，丁秀和，李薇，李迎芝

濟(jì)南市第八人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科，山東濟(jì)南 271104

急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是腎病綜合征的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。不同研究中腎病綜合征患者AKI發(fā)生率各不相同，有研究顯示成例AKI發(fā)生率高達(dá)44.9%[1]。腎病綜合征患者一旦繼發(fā)AKI，不僅可以增加患者住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用，甚至可以導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，而且AKI也是腎病綜合征發(fā)展為慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。因此，及早預(yù)測腎病綜合征AKI的發(fā)生并進(jìn)行早期干預(yù)治療，對于腎病綜合征患者的長期治療及預(yù)后具有非常重要的意義。目前發(fā)現(xiàn)的AKI新型生物學(xué)標(biāo)志物主要有以下3類：炎性標(biāo)志物、細(xì)胞損傷標(biāo)記物、細(xì)胞周期標(biāo)志物。本研究所涉及的金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissue inhibitors metallo proteinases-2, TIMP-2）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7（insulin-like growth factor-binding protein-7, IGFBP-7）便屬于細(xì)胞周期標(biāo)志物。而且目前已有研究表明，TIMP-2與IGFBP-7的乘積在急性腎損傷患者中顯著升高，且其意義優(yōu)于二者單獨(dú)水平[3]。因此，本文選取2020年12月—2022年12月濟(jì)南市第八人民醫(yī)院收治的102例腎病綜合征患者為研究對象，旨在分析TIMP-2·IGFBP-7對成例腎病綜合征急性腎損傷發(fā)生的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的腎病綜合征患者102例為研究對象，其中男58例，女44例。根據(jù)患者是否發(fā)生AKI，分為AKI組（29例）和非AKI組（73例）。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料水平比較(±s)

表1 兩組患者基線資料水平比較(±s)

項(xiàng)目年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）24 h尿蛋白（g）血漿白蛋白（g）膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）肌酐（μmoI/L）尿素氮（mmol/L）胱抑素C（mg/L）AKI組（n=29）43.89±18.99 168.64±14.83 76.37±13.76 27.78±12.61 6.93±2.13 24.26±3.48 9.49±1.88 4.16±1.46 79.63±15.64 8.12±3.02 6.75±0.74非AKI組（n=73）40.9±18.17 168.48±8.74 75.14±11.56 26.09±2.39 7.39±2.76 23.14±3.99 9.62±1.65 4.09±1.62 76.91±16.47 7.75±2.61 6.52±0.89 t值0.740 0.068 0.459 1.104 0.806 1.324 0.345 0.202 0.763 0.617 1.232 P值0.461 0.946 0.647 0.272 0.422 0.189 0.731 0.840 0.447 0.538 0.221

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡14～80歲；符合《腎臟病學(xué)》中腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：蛋白尿量＞3.5 g/d，血白蛋白＜30 g/L者；高脂血癥者；水腫者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦；腎移植者；既往有慢性腎功能不全者；存在手術(shù)、中毒等其他可能導(dǎo)致急性腎損傷因素者；有腫瘤者。

1.3 方法

所有患者常規(guī)使用足量激素、阿托伐他汀調(diào)脂，血漿白蛋白（albumin, ALB）＜25 g/L的患者使用低分子肝素鈣抗凝治療。應(yīng)用Microplate Reader RT-2100c酶標(biāo)儀測定TIMP-2及IGFBP-7樣品濃度。應(yīng)用Sysmex（希森美康）Hiscl5000全自動(dòng)生化分析儀檢測血肌酐、白蛋白、膽固醇、三酰甘油等生化指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者金屬蛋白酶抑制劑TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]的水平。

②采用ROC曲線下面積（area under the curve,AUC）評價(jià)預(yù)測價(jià)值，以AUC和95%CI表示，根據(jù)約登指數(shù)選取最佳預(yù)測閾值（cut-off值），并計(jì)算該閾值預(yù)測AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院時(shí)TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比較

AKI組入院時(shí)的TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平均高于非AKI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者入院時(shí)TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比較(±s)

表2 兩組患者入院時(shí)TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比較(±s)

組別AKI組（n=29）非AKI組（n=73）t值P值TIMP-2（ng/mL）3.34±0.57 1.99±0.52 11.507＜0.001 IGFBP-7（ng/mL）159.48±28.95 106.58±25.11 9.184＜0.001［TIMP-2］×［IGFBP-7］（ng/mL）2 543.54±168.17 216.59±99.68 12.132＜0.001

2.2 TIMP-2、IGFBP-7及[TIMP-2]×[IGFBP-7]對AKI的預(yù)測價(jià)值比較

[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測AKI的AUC、95%CI、P值、約登指數(shù)、敏感度及陰性預(yù)測值均高于單一TIMP-2預(yù)測和IGFBP-7預(yù)測，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表3、圖1。

圖1 TIMP-2、IGFBP-7及[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測AKI的ROC曲線

表3 TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]預(yù)測AKI的診斷效能比較

3 討論

AKI新型生物學(xué)標(biāo)志物中的細(xì)胞周期標(biāo)志物TIMP-2和IGFBP-7，是細(xì)胞周期阻滯中的誘導(dǎo)劑。其產(chǎn)生本來是一種保護(hù)機(jī)制，通過在應(yīng)急激損傷反應(yīng)中抑制抑制細(xì)胞分裂而起到保護(hù)細(xì)胞的作用[5]。在急性腎損傷發(fā)生的極早的時(shí)間內(nèi)二者便可以通過自分泌或旁分泌的形式作用于各自的受體，使p21、p53以及p27的表達(dá)上調(diào)，而周期蛋白依賴性蛋白激酶復(fù)合物（CyclD-CDK4、CyclE-CDK2）對細(xì)胞周期的促進(jìn)作用，在P蛋白的作用下減弱，阻礙了腎小管細(xì)胞進(jìn)入G1細(xì)胞周期，因此其對AKI早期的發(fā)生具有預(yù)測價(jià)值[6]。其中尿IGFBP-7對AKI的發(fā)生的預(yù)測價(jià)值[7]，主要原因是該因子通過拮抗IGFBP-1受體來使腎小管上皮細(xì)胞增殖shoudao2受到抑制，從而使腎臟的損傷加重，導(dǎo)致AKI的發(fā)生[8]。亦有研究表明，作為組織金屬蛋白酶抑制劑家族的TIMP-2，對AKI的發(fā)生也具有顯著預(yù)測價(jià)值[9]。

目前已有多種研究表明，TIMP-2、IGFBP-1二者的乘積對AKI發(fā)生的預(yù)測價(jià)值明顯優(yōu)于單一指標(biāo)或者其他生物標(biāo)記物的預(yù)測價(jià)值。該預(yù)測價(jià)值在多個(gè)領(lǐng)域被得到證實(shí)。張卉等[10]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)二者的乘積對心臟手術(shù)患者急性腎損傷的發(fā)生具有顯著預(yù)測價(jià)值。謝彩蝶等[11]在對74例心臟手術(shù)患者的研究中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。唐凱宏等[12]、張茜等[13]、蔣偉等[14]則在膿毒血癥并發(fā)急性腎損傷的患者中發(fā)現(xiàn)了二者的預(yù)測價(jià)值。

本研究旨在明確[TIMP-2]×[IGFBP-7]在腎病綜合征發(fā)生急性腎損傷患者中的意義。本研究結(jié)果顯示腎病綜合征患者在AKI發(fā)生之前[TIMP-2]×[IGFBP-7]較非AKI組明顯升高（P＜0.001），經(jīng)ROC曲線分析，[TIMP-2]×[IGFBP-7]對AKI發(fā)生具有良好的預(yù)測價(jià)值（AUC=0.961、95%CI為0.929～0.993、敏感性93%、特異性88%、陽性預(yù)測值75%、陰性預(yù)測值96%）。楊倩等[15]學(xué)者在相關(guān)研究中表示，[TIMP-2]×[IGFBP-7]在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)最高值A(chǔ)UC為0.953、敏感度100.00%、特異度75.00%，95%CI為0.821～0.967，與本文研究結(jié)果相近。

綜上所述，[TIMP-2]×[IGFBP-7]對腎病綜合征發(fā)生AKI有早期預(yù)測價(jià)值，可根據(jù)腎病綜合征患者的[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平提早發(fā)現(xiàn)AKI，并及時(shí)處置，從而改善腎病綜合征患者的預(yù)后。