張方圓 郭守剛

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250021

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis， AE）是一種非感染性的自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎性腦病，常累及皮質(zhì)或深部灰質(zhì)，伴或不伴白質(zhì)、腦膜或脊髓受累。AE 目前被認(rèn)為是最常見的腦炎類型之一［1］，據(jù)最新AE 流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，AE 年發(fā)病率約為13.7/10 萬(wàn)［2］。不同類型AE 的病因、發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性［3-4］。目前AE 治療分為免疫治療、控制癲癇發(fā)作和精神癥狀等對(duì)癥治療、支持治療和康復(fù)治療。其中免疫治療包括一線免疫治療、二線免疫治療、維持免疫治療和添加免疫治療［5］。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）和血漿置換。一線免疫治療為常規(guī)治療，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、對(duì)一線免疫治療的反應(yīng)以及是否復(fù)發(fā)等因素綜合考慮是否啟動(dòng)二線免疫治療，二線免疫治療主要包括利妥昔單抗（rituximab， RTX）和環(huán)磷酰胺［6］。AE預(yù)后與免疫治療開始時(shí)機(jī)有關(guān)，早期啟動(dòng)免疫治療的AE患者預(yù)后較好［7］。然而部分AE患者進(jìn)行二線免疫治療仍效果欠佳，此類難治性AE 需采取單克隆抗體或直接輸注免疫介質(zhì)進(jìn)一步治療［8］。2017年“中國(guó)自身免疫性腦病診治專家共識(shí)”將接受一線免疫治療2 周仍療效欠佳的AE 定義為難治性AE［9］。

托珠單抗（tocilizumab， TCZ）作為一種白介素-6受體（interleukin-6 receptor， IL-6R）拮抗劑，在自身免疫性疾病中應(yīng)用廣泛。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道及國(guó)內(nèi)專家共識(shí)均推薦TCZ治療難治性AE，近年來(lái)TCZ在難治性AE 中的應(yīng)用逐漸增加，本文就TCZ 在難治性AE中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL-6在AE中的作用機(jī)制

IL-6是一種多效細(xì)胞因子，主要由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)損傷中發(fā)揮重要作用［10］。IL-6在AE中的作用機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)，AE患者血清及腦脊液（cerebrospinal fluid， CSF）中IL-6水平增高［11］。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入IL-6可使內(nèi)皮細(xì)胞的胞內(nèi)及胞外IL-6水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接遭到破壞，從而破壞血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）結(jié)構(gòu)及功能的完整性，通過(guò)中和抗體阻滯IL-6R，胞間緊密連接可恢復(fù)至正常水平［12］。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate-receptor， NMDAR）抗體處理大鼠，其海馬神經(jīng)元介導(dǎo)的微小興奮性突觸后電流（miniature excitatory postsynaptic currents， mEPSCs）減少，預(yù)先灌注IL-6可放大這一效應(yīng)［13］，IL-6可加重AE的炎癥反應(yīng)。

IL-6 可通過(guò)促進(jìn)輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17， Th17）分化及抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell， Treg）分化，使T 細(xì)胞發(fā)揮促炎作用。Th17 細(xì)胞可誘導(dǎo)自身免疫的發(fā)生，Treg 細(xì)胞則可抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生［14］。Maryann 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞可以增加BBB通透性，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)并促進(jìn)鞘內(nèi)抗體的產(chǎn)生。Th17細(xì)胞可能通過(guò)2種方式增加BBB通透性：Th17細(xì)胞分泌α-干擾素和腫瘤壞死因子-α，刺激內(nèi)皮細(xì)胞白蛋白-Alaxa594跨細(xì)胞反應(yīng)；Th17細(xì)胞可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)促炎因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的跨細(xì)胞反應(yīng)［15］。

Byun 等［16］指出，IL-17/IL-6 明顯活化是抗NMDAR 腦炎的特征。Ogura 等［17］指出，IL-17 可觸發(fā)IL-6 信號(hào)正反饋環(huán)，同時(shí)激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）。同時(shí)IL-17 可破壞細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3依賴的IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子糖蛋白130（glycoprotein 130， gp130）負(fù)調(diào)控，負(fù)調(diào)控的破壞導(dǎo)致了正反饋環(huán)路的增強(qiáng)，這可能是Th17細(xì)胞導(dǎo)致AE的原因。

綜上，IL-6 可能通過(guò)破壞BBB 結(jié)構(gòu)和功能的完整性、刺激抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)Th17 細(xì)胞的分化激活及抑制Treg 細(xì)胞的分化增殖，在AE 的病理和生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。

2 TCZ治療療效及安全性評(píng)估

2.1 TCZ治療AE的作用機(jī)制

TCZ 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎得到廣泛應(yīng)用，此外，TCZ 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病及難治性AE 中的應(yīng)用逐漸增多［18］。

IL-6R 以可溶性和跨膜性受體2 種形式存在，IL-6 與2 種受體結(jié)合，并與gp130 結(jié)合磷酸化，共同作用觸發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)，發(fā)揮正常生理功能。大部分細(xì)胞表面缺乏跨膜性IL-6R，而gp130幾乎存在于所有細(xì)胞，血清中存在大量可溶性IL-6R，因此IL-6在體內(nèi)可發(fā)揮廣泛作用。TCZ通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-6R，阻斷IL-6 與IL-6R 結(jié)合，減輕IL-6所致的炎性反應(yīng)［19］。TCZ無(wú)法通過(guò)正常的BBB，AE患者BBB往往完整性遭到破壞，因而TCZ可進(jìn)入腦內(nèi)并沉積，在腦內(nèi)發(fā)揮作用。

2.2 TCZ治療AE的推薦劑量

目前TCZ 治療AE 的推薦劑量尚未達(dá)成共識(shí)，TCZ 用法用量多根據(jù)AE 的嚴(yán)重程度、對(duì)免疫治療的反應(yīng)及用藥安全性進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道及2022 年“中國(guó)自身免疫性腦病診治專家共識(shí)”推薦，對(duì)于難治性AE 成年患者，TCZ 最常見的用法用量為8 mg/kg，每月1 次，根據(jù)患者不良反應(yīng)可酌情減量，推薦使用6 個(gè)月及以上［20-21］。對(duì)于兒童AE 患者，需根據(jù)體質(zhì)量用藥，30 kg 以下兒童推薦12 mg/kg，30 kg以上兒童推薦8 mg/kg，每月1次，維持治療6個(gè)月及以上［22］。

2.3 TCZ治療AE的安全性

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TCZ整體安全性較高，不良反應(yīng)較少。研究表明，TCZ最常見不良反應(yīng)為感染，包括皮膚/軟組織感染及肺部感染［23-24］。此外，TCZ 不良反應(yīng)包括肝損傷、高膽固醇血癥、中性粒細(xì)胞減少及過(guò)敏反應(yīng)等［25］，大多數(shù)患者耐受性較好，不良反應(yīng)較輕。

3 TCZ在難治性AE中的應(yīng)用

AE 是一種與神經(jīng)元自身抗體密切相關(guān)的炎性腦病，血清和CSF 中神經(jīng)元自身抗體的檢測(cè)在AE的診斷中至關(guān)重要。此外，免疫治療方案的療效、腫瘤相關(guān)性和預(yù)后在很大程度上取決于自身抗體亞型［26］。

3.1 TCZ在抗體陰性的難治性AE中的應(yīng)用

在相當(dāng)大比例的疑似AE 患者中，盡管有強(qiáng)有力的證據(jù)表明存在免疫介導(dǎo)，但仍無(wú)法找到自身抗體［27］。2016年，Graus等［28］提出血清學(xué)陰性的AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，抗體陰性的AE逐漸得到重視，其相關(guān)研究逐漸增多。

Cantarín-Extremera［11］報(bào)道1 例血清陰性難治性AE 患者，臨床主要表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，TCZ 治療前血清及CSF 中IL-6 水平增高，經(jīng)一線免疫治療無(wú)效后加用TCZ，給藥劑量為4 mg/kg，10 d 后重復(fù)給藥，患者語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)及意識(shí)水平等神經(jīng)功能逐漸改善，血清及CSF 中IL-6 恢復(fù)至正常水平，未觀察到不良反應(yīng)。該患者接受TCZ 治療療效及安全性均較好。

Jin 等［29］報(bào)道6 例抗體陰性AE 患者，均合并新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（new-onset refractory status epilepticus，NORSE），治療前檢測(cè)其血清及CSF 中IL-6水平，與非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者相比，其血清及CSF 中IL-6 水平均有所升高，且CSF 中IL-6 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呓邮芤痪€及二線免疫治療無(wú)效后給予TCZ（4 mg/kg）治療，每周1次，連用2周，1個(gè)月后應(yīng)用1次TCZ（8 mg/kg）。4例患者癥狀得到明顯改善，其余2 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部感染及膿毒癥，其中1 名患者治療無(wú)效死亡。2 例患者出現(xiàn)并發(fā)癥可能是由于TCZ使用劑量過(guò)大，也可能是由于患者NORSE及氣管切開時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致，因此TCZ 安全性仍需要大量研究證實(shí)。以上研究表明，難治性AE患者急性或亞急性期接受一線或二線免疫治療無(wú)效后加用TCZ治療臨床癥狀可明顯改善，不良反應(yīng)較少。Rachel等［30］報(bào)告了2例抗體陰性難治性AE 患者，其病史均4 年以上，接受一線及二線免疫治療后收效甚微，加用TCZ治療2 ～ 3周后患者癥狀緩解，隨訪6 個(gè)月無(wú)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)。TCZ 在持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的AE中效果仍較好，RTX治療無(wú)效，加用TCZ后癥狀迅速改善，可能是由于長(zhǎng)效漿細(xì)胞表面缺乏CD20 抗原，TCZ 可有效耗竭長(zhǎng)效漿細(xì)胞，因此患者臨床特征得到極大改善。

Lee 等［27］對(duì)血清學(xué)抗體陰性的AE 進(jìn)行臨床特征、治療及預(yù)后的隊(duì)列研究。研究納入147 例血清學(xué)抗體陰性且隨訪時(shí)間為2 年的AE 患者，分析預(yù)后不良的相關(guān)因素，將改良Rankin 量表（modified Rankin scale， mRS）評(píng)分 ≤ 2 分定義為預(yù)后良好，mRS 評(píng)分 ≥ 3 分定義為預(yù)后不良。將癥狀出現(xiàn)時(shí)mRS評(píng)分定義為基線評(píng)分，在基線評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基礎(chǔ)上，加用TCZ組（8 mg/kg，每月1次）患者發(fā)病后1 個(gè)月、2 個(gè)月、6 個(gè)月及2 年mRS 評(píng)分改善率均優(yōu)于非進(jìn)一步免疫治療組，TCZ 治療組預(yù)后良好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，該研究通過(guò)對(duì)血清學(xué)抗體陰性AE 與抗NMDAR 腦炎患者預(yù)后進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，抗體陰性AE患者預(yù)后較差，這可能是由于抗體陰性AE是由不可逆的細(xì)胞毒性損傷造成的。因此，抗體陰性AE 的致病機(jī)制及相關(guān)治療需進(jìn)一步研究。

3.2 TCZ在抗體陽(yáng)性的難治性AE中的應(yīng)用

根據(jù)不同的神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，抗體陽(yáng)性AE 可分為3 種類型：抗NMDAR 腦炎、邊緣葉腦炎及其他AE綜合征［3］。

3.2.1 TCZ 在抗NMDAR 腦炎中的應(yīng)用 抗NMDAR 腦炎是AE 最常見的類型，TCZ 在難治性抗NMDAR腦炎中應(yīng)用廣泛。2021年，國(guó)際抗NMDAR腦炎指南推薦一線免疫治療無(wú)效的兒童AE 患者，2 周后加用二線免疫治療，二線免疫治療無(wú)效1 ～3 個(gè)月后應(yīng)加用TCZ 治療［22］。2022 年《中國(guó)自身免疫性腦病診治專家共識(shí)》［21］指出，一線及二線免疫治療無(wú)效的難治性AE患者應(yīng)加用TCZ。

Sveinsson 等［31］報(bào)道1 例抗NMDAR 腦炎患者，經(jīng)過(guò)4 個(gè)月反復(fù)一線及二線免疫治療無(wú)效，加用TCZ（8 mg/kg），臨床癥狀未得到顯著改善，加用硼替佐米1個(gè)月后癥狀改善，影像學(xué)顯示，額顳葉萎縮有所減輕。該研究證實(shí)，硼替佐米對(duì)于長(zhǎng)時(shí)程的AE患者效果似乎優(yōu)于TCZ，2種藥物對(duì)于難治性AE的效果仍有待驗(yàn)證。

抗NMDAR 腦炎患者常合并自身免疫性疾病，Yamaguchi 等［32］報(bào)道1 例合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗NMDAR腦炎患者，患者經(jīng)反復(fù)一線免疫治療無(wú)效，加用TCZ 后癥狀好轉(zhuǎn)。Zhang 等［33］報(bào)道1 例以精神障礙起病的青年女性患者，血清學(xué)及影像學(xué)結(jié)果顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)，CSF抗體檢測(cè)顯示，抗NMDAR抗體及抗膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）抗體陽(yáng)性。經(jīng)一線及二線免疫治療無(wú)效后加用TCZ（8 mg/kg），每月1 次，連用5個(gè)月?；颊適RS 評(píng)分改善3 分，無(wú)明顯不良反應(yīng)。隨訪過(guò)程中預(yù)后較好，患者除輕度言語(yǔ)不清外無(wú)其他癥狀。TCZ對(duì)于合并其他自身免疫性疾病的難治性AE效果較好，但目前僅為個(gè)案報(bào)道，其療效及安全性仍需要進(jìn)一步觀察。Lee 等［20］對(duì)抗NMDAR 腦炎患者進(jìn)行隊(duì)列研究，共納入87例抗NMDAR 腦炎患者，按照治療方案不同分為一線免疫治療組、一線聯(lián)合二線免疫治療組、TCZ 治療組。對(duì)患者進(jìn)行2年隨訪，發(fā)病1個(gè)月以內(nèi)進(jìn)行TCZ治療組患者mRS評(píng)分更低，預(yù)后更好，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪過(guò)程中最常見的不良反應(yīng)為肺部感染，少數(shù)患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，大多數(shù)患者耐受良好。基于病例報(bào)道及隊(duì)列研究，難治性抗NMDAR 腦炎患者一線或二線免疫治療無(wú)效加用TCZ整體效果較好，因此建議難治性抗NMDAR腦炎患者應(yīng)盡早加用TCZ。

3.2.2 TCZ 在邊緣葉腦炎中的應(yīng)用 Krogias 等［34］報(bào)道1 例邊緣葉腦炎患者，其血清及CSF 均檢測(cè)出抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（anticontactin-associated protein 2， CASPR2）抗體，該患者一線免疫治療有效后加用TCZ（8 mg/kg）鞏固治療，每月1次，連用6個(gè)月。患者癥狀改善，抗體滴度下降，隨訪7個(gè)月未復(fù)發(fā)。Benucci 等［35］報(bào)道1 例抗CASPR2 抗體腦炎，一線免疫治療無(wú)效，加用TCZ 后癥狀改善，影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)海馬病灶消失、抗體滴度下降、mRS 評(píng)分改善。TCZ治療可改善抗CASPR2抗體腦炎患者的臨床癥狀，降低抗體滴度，且不良反應(yīng)較少。

Jaafar 等［36］報(bào)道1 例谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase， GAD）抗體陽(yáng)性難治性AE患者，經(jīng)一線免疫治療無(wú)效后給予TCZ（8 mg/kg）治療，每周1次，連用2周?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，出院時(shí)仍有輕度共濟(jì)失調(diào)，未有癲癇發(fā)作。1個(gè)月后隨訪再次追加TCZ，用量同前，患者癥狀完全好轉(zhuǎn)。Rachel 等［30］報(bào)告了1 例GAD 腦炎患者，患病6 年間接受一線及二線免疫治療后癥狀反復(fù)，加用TCZ 治療3 周后患者癥狀緩解，GAD 抗體滴度下降，隨訪7 個(gè)月無(wú)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)。

盡管TCZ 治療邊緣葉腦炎多為個(gè)案報(bào)道，但TCZ對(duì)于一線免疫治療無(wú)效或一線二線免疫治療無(wú)效的AE患者療效較好、改善較快、安全性高，因此，難治性邊緣葉腦炎患者應(yīng)酌情加用TCZ。

3.2.3 TCZ 在其他AE 綜合征中的應(yīng)用 目前尚無(wú)其他AE 綜合征應(yīng)用TCZ 的相關(guān)報(bào)道，根據(jù)TCZ應(yīng)用于其他類型難治性AE 有效性及安全性，對(duì)于一線免疫治療聯(lián)合二線治療無(wú)效的其他AE綜合征患者，應(yīng)酌情使用TCZ。

4 TCZ與RTX治療難治性AE的隊(duì)列研究

Woo 等［37］進(jìn)行了RTX 及TCZ 治療難治性AE 的隊(duì)列研究，并對(duì)TCZ及RTX的療效及安全性進(jìn)行評(píng)估。該隊(duì)列將符合AE 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、一線治療及二線RTX（375 mg/m2，間隔1周給藥1次，連用4周）治療無(wú)效的患者納入隊(duì)列。將治療無(wú)效的91例AE患者分為3個(gè)亞組：TCZ治療組（8 mg/kg，每月1次，連用2個(gè)月）、RTX重復(fù)治療組（375 mg/m2，間隔1周給藥1次，連用4周）及對(duì)照組。對(duì)3組患者治療前、治療后1個(gè)月、2個(gè)月及隨訪終點(diǎn)（出院至少9個(gè)月）的mRS 評(píng)分及mRS 改善率進(jìn)行比較，將治療后mRS≤2 分及mRS 改善≥ 2 分定義為預(yù)后良好，治療1 個(gè)月、2 個(gè)月及隨訪終點(diǎn)TCZ 組mRS 評(píng)分及改善率均高于其余2組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中RTX 治療組出現(xiàn)皮疹、肺部感染及中性粒細(xì)胞減少等輕度不良反應(yīng)，TCZ 組未觀察到不良反應(yīng)。但該隊(duì)列研究存在一定的缺陷，91 例患者僅31 例血清檢測(cè)抗體陽(yáng)性，且該研究未檢測(cè)患者治療前IL-6 水平，缺乏使用TCZ 的理由［19］。但基于這些數(shù)據(jù)研究，RTX治療無(wú)效或其他二線免疫治療無(wú)效的AE患者加用TCZ 后療效好，不良反應(yīng)少，因此對(duì)于RTX 反應(yīng)欠佳的難治性AE，應(yīng)酌情給予TCZ治療。

5 小結(jié)與展望

TCZ 在各種難治性AE 患者中均有應(yīng)用，整體療效較好，在降低抗體滴度、改善臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)、改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后等方面均發(fā)揮重要作用。TCZ 不良反應(yīng)相對(duì)較少，但仍有部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括膿毒癥甚至死亡。因此，對(duì)一線免疫治療或二線免疫治療無(wú)效的AE患者應(yīng)考慮盡早選用TCZ 治療，TCZ 治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)、肝酶以及血脂水平，根據(jù)不良反應(yīng)酌情減量。目前TCZ 治療AE 機(jī)制尚不清楚，使用時(shí)機(jī)及使用劑量尚未達(dá)成共識(shí)，因此TCZ的作用機(jī)制、使用時(shí)機(jī)及治療劑量，仍需要進(jìn)一步深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突