崔洪全 曹龍女 張 玲 徐海燕

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215028

膽管癌（cholangiocarcinoma， CCA）是一種起源于膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤［1］，其發(fā)生位置遍布于毛細(xì)膽管至膽總管。CCA按解剖位置分為肝內(nèi)CCA、肝門周圍CCA 和遠(yuǎn)端CCA［2］。過去幾十年，CCA 的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)［3-4］，而且CCA是一種侵襲性癌癥，預(yù)后很差［5］。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)報(bào)告，局限性肝內(nèi)CCA 和肝外CCA 的五年生存率分別為15%和30%，而任何亞型的CCA出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)五年生存率僅為2%［6］。手術(shù)切除是CCA 可能治愈的主要治療方法［7］，但目前只有大約20%的CCA可以切除［8］，因?yàn)镃CA 的臨床表現(xiàn)是非特異性的，患者通常是在常規(guī)的影像檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大多數(shù)人為無法切除的Ⅲ期或Ⅳ期腫瘤，已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)［9］。因此如何提高手術(shù)療效以及對(duì)無法手術(shù)的患者進(jìn)行合理的治療成為了目前關(guān)注的重點(diǎn)。放射治療作為治療惡性腫瘤的3 種主要手段之一，在CCA治療中越來越受到關(guān)注［10］，輔助或新輔助放療可改善局部控制率并可能提高生存率，且在局部晚期患者中，放療可提供姑息性治療并可能延長(zhǎng)生存期［11］。放射治療可分為外放射治療和內(nèi)放射治療［12］：外放射治療主要包括三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D CRT）、調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）、體積調(diào)制弧形放射治療以及質(zhì)子束放射治療（proton beam therapy，PBT）等；內(nèi)放射治療包括選擇性內(nèi)放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）、術(shù)中放射治療（intraoperative radiotherapy，IORT）等。本文就不同放射治療技術(shù)在CCA中的應(yīng)用做一綜述。

1 外放射治療

1.1 3D-CRT

3D-CRT 有賴于計(jì)算機(jī)計(jì)算、優(yōu)化和虛擬重建技術(shù)的進(jìn)步。在放射治療計(jì)劃軟件系統(tǒng)的幫助下，基于患者的CT 掃描計(jì)算患者模型中的劑量，設(shè)計(jì)輻射目標(biāo)體積、視野形狀和角度［13］，能夠做到精確定位和精確照射，提高CCA 瘤區(qū)的照射劑量，使腫瘤縮?。?4］。但腫瘤體內(nèi)劑量的均勻性并不理想，無法保護(hù)嵌入腫瘤體內(nèi)或者被腫瘤包繞的正常器官，因此容易造成一些正常器官的不必要照射。鄭愛青等［15］針對(duì)19例不符合手術(shù)指征的肝門CCA患者行3D-CRT聯(lián)合卡培他濱同步化療，具體放療劑量為50 Gy/25 f，2 Gy/f，5 f/周，并在放療后第1天開始口服卡培他濱（早1 g，晚2 g）。結(jié)果顯示，患者中位生存期12.7個(gè)月，12例患者為部分緩解，7例患者為穩(wěn)定狀態(tài)，不良反應(yīng)以2級(jí)不良反應(yīng)為主，3例發(fā)生3級(jí)毒性反應(yīng)，無4級(jí)毒性反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、疲勞、惡心或嘔吐、手足綜合征，厭食和腹瀉。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了單純膽管支架治療與膽管支架+3D-CRT 的療效，放療劑量為48 ～60 Gy/12 ～ 15 f，4 ～ 5 Gy/f，隔天1次，其中膽管支架+3D-CRT獲得了60%的局部緩解率，中位生存期為14 個(gè)月，而單純膽管支架治療組中位生存期為7.5個(gè)月，兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01）［16］。

1.2 IMRT

IMRT 是在3D-CRT 基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)使靶區(qū)內(nèi)的輻射劑量分布更均勻，有利于保護(hù)重要的敏感器官。它更適合于治療三維形狀不規(guī)則的腫瘤。IMRT的缺點(diǎn)是暴露時(shí)間較長(zhǎng)，有嚴(yán)重疾病的患者耐受性較差［17-18］。Jia 等［19］回顧性隊(duì)列研究分析了38 例位于鄰近血管的肝內(nèi)CCA 患者，14 例術(shù)后接受了IMRT，劑量為50 ～ 60 Gy/25 ～ 30 f，2 Gy/f，其余24例患者未接受任何術(shù)后治療，術(shù)后行IMRT組中位生存期為21.8個(gè)月，單純手術(shù)組為15.0 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049），術(shù)后IMRT 組和單純手術(shù)組的中位無疾病進(jìn)展生存期分別為12.5個(gè)月和5.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.081），且放射治療總體耐受性良好，3例患者出現(xiàn)2級(jí)血液毒性（21.4%），4例患者出現(xiàn)2級(jí)肝功能不全（28.6%），僅觀察到1例患者出現(xiàn)3 級(jí)血液毒性（白細(xì)胞減少），沒有4 級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)，所有患者均在IMRT完成后3周內(nèi)從急性不良反應(yīng)中恢復(fù)。Lee 等［20］回顧性分析57 例CCA 行根治性手術(shù)的患者，其中27 例術(shù)后行3D-CRT 治療［（放療總劑量：（50.6 ± 2.8） Gy］，30 例術(shù)后行IMRT 治療［放療總劑量：（50.3 ± 3.5） Gy］，研究表明，雖然IMRT與3D-CRT在生存期、局部無復(fù)發(fā)生存期及放療毒性方面顯示出相似的結(jié)果，但是局部無復(fù)發(fā)生存期有偏向IMRT的趨勢(shì)。孫小喆等［21］的研究納入20例CCA行放射治療的患者，其中6例行容積旋轉(zhuǎn)IMRT，14 例行3D-CRT，容積旋轉(zhuǎn)IMRT 組總有效率為84%，3D-CRT 組總有效率為71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），但兩組患者毒副反應(yīng)相似（P>0.05）。除此之外，IMRT 與近距離放療聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善CCA 患者的預(yù)后，一項(xiàng)研究對(duì)18 例無法手術(shù)的患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)192Ir 三維近距離放療聯(lián)合IMRT 1 年和2 年生存率分別為55.6%、38.9%，且沒有出現(xiàn)3及以上的不良反應(yīng)［22］。

1.3 SBRT

SBRT 是一種立體定向技術(shù)與3D-CRT 相結(jié)合的放射治療方法，它在提高局部照射劑量的同時(shí)，可明顯降低周圍敏感組織的輻射劑量，與傳統(tǒng)放射治療相比，SBRT 可以在更短的時(shí)間內(nèi)提供更高的照射劑量［23-24］。Sebastian 等［25］報(bào)道了170 例肝內(nèi)CCA 患者，接受放化療61 例（其中放療劑量為45 ～54 Gy/28 f），接受動(dòng)脈放療性栓塞術(shù)72 例，接受SBRT 37 例（40 ～ 50 Gy，5 Gy/f），SBRT 組、放化療組、動(dòng)脈放療性栓塞術(shù)組中位生存期分別為48 個(gè)月、20 個(gè)月、14 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），SBRT 組的療效明顯高于其他兩組。一項(xiàng)多中心回顧性分析納入82 例無法手術(shù)的CCA 患者，采用大劑量SBRT 治療，中位總生存期為15 個(gè)月，2年和3年總生存率分別為32%和21%，就不良反應(yīng)而言，出現(xiàn)1級(jí)胃十二指腸炎11例（17%），另有11例（17%）發(fā)生2級(jí)毒性反應(yīng)，其中7例為膽管炎，需行支架置入術(shù)，3 例患者在隨訪后觀察到3 級(jí)胃腸道出血（4.7%），故總體來說SBRT 耐受性良好［26］。Kozak 等［27］回顧性分析了40 例CCA 患者接受SBRT 治療（26 ～ 50 Gy，5 Gy/f）的數(shù)據(jù)，25.0%的患者以前接受過化療治療，20.0%的患者接受手術(shù)治療，7.5%的患者接受射頻消融術(shù)，12.5%的患者接受經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，通過18 個(gè)月的隨訪，以上患者中位生存期為23 個(gè)月。Bisello 等［28］分析了SBRT在晚期CCA中的治療結(jié)果，顯示SBRT與其他方式治療的總生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種差異可能與不同的研究設(shè)計(jì)和在接受SBRT治療之前不同的治療方式有關(guān)。

1.4 PBT

PBT 較光子放療具有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，它不會(huì)在腫瘤外沉積劑量，在增加對(duì)腫瘤控制的同時(shí)最大限度地減少毒性［29］。Shimizu等［30］記錄了42例無法手術(shù)的肝內(nèi)CCA 患者，以PBT 作為初始治療，該治療方式具體劑量為46.6 GyE/12 f ～ 74 GyE/37 f，結(jié)果顯示1 年和2 年總生存率分別為60.3%、41.4%，中位生存期為15 個(gè)月。Makita 等［31］分析了28 例接受PBT（50.6 ～ 80 GyE，2.0 ～ 3.2 Gy/f）治療的效果，1年總生存率、無疾病進(jìn)展生存率和局部復(fù)發(fā)率分別為49.0%、29.5%和67.7%，但PBT治療后12 個(gè)月內(nèi)有7 例出現(xiàn)2 級(jí)以上的晚期胃腸道反應(yīng)，11例患者出現(xiàn)膽管炎，3例患者需要支架置換術(shù)。

綜上所示，外放射治療是一個(gè)重要的治療手段，不同方式的外照射治療技術(shù)在CCA治療中均表現(xiàn)出較好的生存獲益，但納入的文獻(xiàn)大部分為回顧性研究，且納入樣本量較少，故該結(jié)論仍需開展多中心、前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2 內(nèi)放射治療

2.1 SIRT

SIRT 又稱90Y 放射性栓塞術(shù)，它使用玻璃或樹脂微珠形式的輻射微球?qū)崿F(xiàn)局部控制［32］，該項(xiàng)技術(shù)目前在CCA 的治療中取得了良好的效果。Riby等［33］回顧性分析了169 例患者，137 例接受了早期手術(shù)，32例因腫瘤最初不可切除而接受了降期治療（13例接受化療，19例接受SIRT），結(jié)果顯示兩組患者的中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），但在多變量分析中，SIRT作為一種降級(jí)治療與患者獲益相關(guān)（P= 0.019），因此SIRT 可能是一種有效的新輔助治療。Edeline 等［34］對(duì)24 例患者進(jìn)行回顧性分析，將其與化療結(jié)合作為肝內(nèi)CCA一線治療的一種方式，SIRT + 同步化療的患者10例，SIRT前誘導(dǎo)化療的患者13 例，SIRT 后化療的患者1 例，結(jié)果顯示所有研究組中總中位無進(jìn)展生存期為16個(gè)月，而ABC-02 試驗(yàn)（順鉑聯(lián)合吉西他濱）中位無進(jìn)展生存期為11 個(gè)月，其中SIRT + 同步化療的患者無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)為20個(gè)月（P= 0.01）。Parikh等［35］回顧性分析85 例無法手術(shù)的肝內(nèi)CCA 患者，均接受SIRT 治療，其中位生存期為21.4個(gè)月。研究顯示，單獨(dú)化療患者的中位生存期為11.7 個(gè)月［36］。由此可見，SIRT 作為CCA 術(shù)前降期治療、聯(lián)合化療作為一線治療策略或是作為晚期CCA 的挽救性治療似乎都是一種安全有效的方式。

2.2 IORT

目前對(duì)CCA 的IORT 相關(guān)研究較少，它是指外科手術(shù)過程中對(duì)腫瘤病灶或瘤床進(jìn)行準(zhǔn)確、一次性、高劑量的放療［37］。IORT的特點(diǎn)是能夠有效地將腫瘤附近的放療敏感組織及器官在手術(shù)過程中分離出照射范圍，在提高對(duì)腫瘤照射劑量的同時(shí)，而又降低了相關(guān)不良反應(yīng)［38］。一項(xiàng)回顧性研究納入35 例進(jìn)行IORT 治療的患者，其中15 例接受了根治性切除術(shù)，IORT劑量為15 ～ 30 Gy /f，16例接受了術(shù)中加術(shù)后放療，IORT劑量為15 ～ 30 Gy /f，術(shù)后放療劑量為8.8 ～ 54 Gy，2 Gy/f，該研究結(jié)果顯示，中位生存期為19 個(gè)月，1 年、2 年和5 年生存率分別為57%、43%和19%，這些患者中，接受IORT和體外放療的患者與只接受IORT或者只接受體外照射治療的患者生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.038），其中2例患者出現(xiàn)急性并發(fā)癥，包括敗血癥和膈下膿腫，這2 例患者因?yàn)樵摬l(fā)癥而導(dǎo)致死亡，而遲發(fā)性并發(fā)癥包括腸梗阻4例，膽道感染2例，黑便1例，但這些并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科治療后得到完全控制［39］。Kaiser等［40］將18例不可切除的肝門部CCA患者分為2組，一組行姑息性手術(shù)切除，另一組行姑息性手術(shù)切除+IORT，結(jié)果顯示，IORT 患者的生存期較單純手術(shù)明顯改善，中位生存期分別為23.3個(gè)月、9.4個(gè)月，1年和2年的生存率分別為56%和42%，33%和0%。由此可見，術(shù)中放療在延長(zhǎng)患者生存期方面具有優(yōu)勢(shì)，而術(shù)中聯(lián)合術(shù)后放射治療，可能會(huì)進(jìn)一步提高手術(shù)治療效果。

在過去的20 年里，放射治療在CCA 的治療方面取得了一定臨床療效。但放療的最佳作用、確切的放療策略、理想的放療順序以及不同亞型對(duì)放療的反應(yīng)尚不清楚，而且缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但放射治療的隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，比如西班牙多中心研究（（NCT04378023）以及比利時(shí)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04648319）等，相信這些臨床項(xiàng)目可以為CCA的放射治療提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突