黃姍珊 魏洪福 王寒雪 喻浩耘 張美杰 王 令 袁孝雪 史成陽 李進京

(佳木斯大學(xué) 藥學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154007)

甲磺酸萘莫司他又名6-脒基-2-萘基 4-胍基苯甲酸酯甲基磺酸鹽,結(jié)構(gòu)式如圖1,為白色或黃色晶體粉末,微溶于甲醇、乙醇,不溶于丙酮,熔沸點較高,有可燃性。

圖1 甲磺酸萘莫司他結(jié)構(gòu)

甲磺酸萘莫司他是一種非肽類合成蛋白酶抑制劑,于1986年由日本Japan Tobacco公司率先研發(fā)上市,用于治療胰腺炎。1987年又提出甲磺酸萘莫司他具有抗彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)作用,且在血液透析中有抗凝作用[1]。甲磺酸萘莫司他對胰蛋白酶和磷脂酶A2、胰蛋白酶、肽釋放酶(血管舒緩素)、纖維蛋白溶酶、纖維蛋白酶以及補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶都有很強的選擇性抑制作用[2]。臨床上主要用于治療急性胰腺炎、急性惡化的慢性胰腺炎,也可用于血液透析、冠狀動脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時的抗凝、腎小球腎炎伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡或混合型冷球蛋白血癥[2]。

1 甲磺酸萘莫司他的合成

以4-胍基苯甲酸鹽酸鹽和氯化亞砜為原料制得4-胍基苯甲酰氯鹽酸鹽,再與6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽反應(yīng)合成甲磺酸萘莫司他(圖2)[3,4]。

圖2 4-胍基苯甲酰氯鹽酸鹽與6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽合成甲磺酸萘莫司他

趙煜松[1]報道了以亞硫酰氯和4-胍基苯甲酸鹽酸鹽為原料反應(yīng)得到4-胍基苯甲酰氯鹽酸鹽;向4-胍基苯甲酰氯鹽酸鹽加入吡啶、6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽反應(yīng)得到對脒基苯甲酸-6-脒-2-萘酯碳酸鹽;向?qū)﹄呋郊姿?6-脒-2-萘酯碳酸鹽加入乙醇和甲磺酸得到甲磺酸萘莫司他(圖3)。

圖3 對脒基苯甲酸-6-脒-2-萘酯碳酸鹽合成甲磺酸萘莫司他

陳寶泉等[5]報道了以對氨基苯甲酸為原料制 4-胍基苯甲酰氯鹽酸鹽,再與6-溴-2-萘酚經(jīng)氰化、加成、氨解及成鹽制得6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽,然后在無水吡啶、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和DMAP作用下合成甲磺酸萘莫司他(圖4)。

圖4 6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽合成甲磺酸萘莫司他

尤曉明等[6]報道了對氨基苯甲酸先與濃鹽酸、乙醇、單氰胺水溶液反應(yīng)得到對胍基苯甲酸鹽酸鹽。向此對胍基苯甲酸鹽酸鹽中加入6-脒基-2-萘酚、4,5-二氰基咪唑和二氯甲烷,反應(yīng)得到甲磺酸萘莫司他(圖5)。

圖5 對胍基苯甲酸鹽酸鹽與6-脒基-2-萘酚合成甲磺酸萘莫司他

此方案的優(yōu)點在于:在制備對胍基苯甲酸鹽酸鹽過程中改用單氰胺水溶液,合成甲磺酸萘莫司他時使用4,5-二氰基咪唑(DCI)代替DCC,二氯甲烷代替吡啶,所用試劑的毒性降低,減小了對人體的損害;反應(yīng)生成的雜質(zhì)溶解在反應(yīng)溶劑中,容易在后處理操作中除去。

合成中需注意:甲磺酸萘莫司他合成過程中可能會產(chǎn)生甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯或甲磺酸異丙酯,他們都具有毒性,這是甲磺酸萘莫司他具有毒性的原因。所以甲磺酸萘莫司他在使用時的用量不得超過600 mg。

2 甲磺酸萘莫司他的藥理作用

2.1 治療胰腺炎

胰腺炎是由于胰蛋白酶原被激活成胰蛋白酶,蛋白酶激活受體能激活絲氨酸蛋白酶PAR末端細胞外部分新產(chǎn)生的氨基酸序列,從而產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)。

甲磺酸萘莫司他對胰蛋白酶、纖維蛋白酶等絲氨酸蛋白酶類的活性有很強的抑制作用,可減少胰蛋白酶進入血液的概率,降低胰蛋白酶的活性。故此,甲磺酸萘莫司他適用于一系列胰腺炎癥,如急性胰腺炎、惡化慢性胰腺炎、術(shù)后胰腺炎、外傷性胰腺炎等。

2.2 抗凝劑

甲磺酸萘莫司他可在實施去除血漿時作抗凝劑。

因其具有抑制蛋白酶的作用,北村伸哉等[7]將甲磺酸萘莫司他用于敗血癥和腎臟治療中。甲磺酸萘莫司他作為抗凝劑,能明顯降低出血性并發(fā)癥的發(fā)生概率。在血液透析中,甲磺酸萘莫司他的作用也大于肝素(血液凈化中的抗凝劑)。由于能抑制血小板凝集以及血栓形成,甲磺酸萘莫司他作為抗凝劑得到了廣泛的應(yīng)用[8]。但因甲磺酸萘莫司他價格昂貴,且容易導(dǎo)致過敏反應(yīng),所以一般只應(yīng)用在嚴重出血性并發(fā)癥中。

2.3 治療神經(jīng)性疾病

甲磺酸萘莫司他用于治療神經(jīng)性疾病可以有效地抑制凝血酶的表達。當(dāng)中樞神經(jīng)受到創(chuàng)傷或發(fā)生炎癥時,凝血酶表達活性顯著增強,會引起中樞系統(tǒng)性疾病,如腦缺血、癲癇、帕金森病、多發(fā)性硬化。通過抑制凝血酶的表達,可以減少這類疾病的發(fā)生。廖紅等[9]通過試驗證明了甲磺酸萘莫司他對永久性缺血造成的腦損傷或缺血再灌注造成的腦損傷具有一定的防治作用,甲磺酸萘莫司他有望成為防治缺血性腦中風(fēng)藥物。

段會全[10]發(fā)現(xiàn)甲磺酸萘莫司他可通過抑制凝血酶表達,提升神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,從而減少神經(jīng)細胞凋亡的數(shù)量、神經(jīng)元的壞死,實現(xiàn)修復(fù)作用;同時甲磺酸萘莫司他對血腦屏障的修復(fù)也有效果,能促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。

2.4 抗癌

甲磺酸萘莫司他可使結(jié)、直腸癌細胞凋亡,抑制結(jié)、直腸癌細胞的生長和繁殖,可應(yīng)用于結(jié)、直腸癌的防治。甲磺酸萘莫司他和奧沙利鉑聯(lián)合使用對直腸癌的治療效果提升顯著[11]。甲磺酸萘莫司他可殺死胰腺癌細胞,也可以抑制鱗狀癌細胞生長和轉(zhuǎn)移,治療各種腺癌。

2.5 傷口愈合的特效藥

甲磺酸萘莫司他能使手術(shù)縫合的張力強度保持不變,在臨床上常用作傷口早期愈合的特效藥。傷口難以愈合的原因是結(jié)締組織的膠原蛋白降解使其縫合的張力強度下降,要使傷口愈合就要阻止膠原蛋白的降解,而甲磺酸萘莫司他能抑制絲氨酸蛋白酶的表達活性,是有效的蛋白酶抑制劑,能有效阻止膠原蛋白的降解。

2.6 其他藥理作用

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所亞洲傳染病研究中心就甲磺酸萘莫司他阻止新冠肺炎病毒侵入人體發(fā)布了相關(guān)報道,賽升藥業(yè)目前已進入甲磺酸萘莫司他項目臨床Ⅲ期階段,已啟動四家臨床中心試驗入組。

甲磺酸萘莫司他結(jié)構(gòu)中含有胍基,雙胍類化合物可通過生物體中的胍基和某些特定基團來改變生物體正常的物質(zhì)和能量代謝。他們對細菌有明顯的親和力,具有良好的抗菌殺菌效果,且無毒。他們可以作為消毒劑或防腐劑,但其濃度把控很重要。如用于隱形眼鏡護理消毒液、眼藥水防腐劑,還可用于化妝品、洗手液、肥皂等。雙胍類可以清潔牙齒,防止牙石和牙菌斑的產(chǎn)生,并可制成漱口水。其毒性低,適應(yīng)性強,可與多種成分配合使用。雙胍類化合物是一種高效低毒的新型化合物,可減少放療或化療藥物對造血功能的損害,增加血細胞水平,或輔助腫瘤治療[12]。

3 結(jié)語

本文對近些年甲磺酸萘莫司他的合成方法及藥理作用進行了總結(jié)。甲磺酸萘莫司他是一種蛋白酶抑制劑,廣泛用于治療蛋白酶異常引起的一系列炎癥,還可與多種藥物配合使用治療疾病,以提高藥物的穩(wěn)定性。甲磺酸萘莫司他安全性好、可塑性強、療效持久,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域?，F(xiàn)有合成方法不多,研究前景廣闊,同時其藥理作用值得更加深入研究。