王杰 劉芳芳 馬凱 劉桂苓 劉勇 金瑞鋒

1山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟南 250022；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院超聲科，濟南 250013

新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）2020年3月開始在全球范圍流行，人群感染人數(shù)持續(xù)增加［1］。新冠病毒常見的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、干咳、疲勞、頭痛、咳血、腹瀉和呼吸困難等，常見的疾病以急性呼吸道疾病為主。但是新冠病毒具有嗜神經(jīng)性和神經(jīng)侵襲性，也會導(dǎo)致感染者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀［2-3］。在成人患者中，新冠病毒可以導(dǎo)致腦膜炎、腦炎、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征和急性播散性腦脊髓炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。兒童患者與成人患者不同，既往報道中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是熱性驚厥、頭痛和嗅覺喪失［4］。熱性驚厥是兒童新冠病毒患者就診最常見的原因，此外，新冠病毒還可以導(dǎo)致兒童出現(xiàn)腦炎和急性壞死性腦病等重癥表現(xiàn)，病情進展迅速，可導(dǎo)致死亡［4-5］。目前，世界范圍內(nèi)關(guān)于新冠病毒的研究很多，但由于兒童患者的患病率明顯低于成人患者［6］，與兒童患者相關(guān)的研究，尤其是兒童感染新冠病毒后神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)相關(guān)的研究較少。

奧密克戎變異株流行后，兒童患者感染比例大幅上升，占到確診病例的15%或更多［7］。國內(nèi)2022年12月開始出現(xiàn)一波疫情感染高峰，作為區(qū)域性的三級甲等兒童專科醫(yī)院，山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和重癥監(jiān)護室在疫情感染高峰期收治了較多以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的新冠病毒陽性患兒，通過總結(jié)、分析這些患兒的病例資料，旨在為臨床提供參考經(jīng)驗。

資料與方法

1.研究對象

本研究為一項單中心、回顧性研究，選取2022年12月1日至2023年1月31日于山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、重癥監(jiān)護室收治的109例具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的新冠病毒陽性患兒為研究對象，總結(jié)、分析研究對象的臨床資料。其中，男58例，女51例，發(fā)病年齡為（55.5±43.9）個月（2個月～15歲）。納入標準：發(fā)熱患兒經(jīng)山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性；病程中有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。排除標準：外科手術(shù)患兒、化療患兒和新生兒患兒；核酸檢測陽性但無神經(jīng)系統(tǒng)受累者。

本研究通過山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（SDFE-IRB/T-2023038）。

2.研究方法

臨床資料搜集：系統(tǒng)地查閱所有研究對象的住院病歷資料及住院前2 d內(nèi)的門診資料，查閱及收集資料：主訴、現(xiàn)病史、既往史、主要神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血常規(guī)、生化、腦電圖、頭顱磁共振、腦脊液等。疾病嚴重程度分級：依照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［8］對患兒疾病嚴重程度進行分級。新冠病毒核酸檢測：核酸采集流程依據(jù)國內(nèi)核酸采集標準《醫(yī)療機構(gòu)新型冠狀病毒核酸檢測工作手冊（試行第二版）》［8］執(zhí)行，采集、送檢患兒的咽拭子標本。應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法對采集的樣本進行檢測。所有核酸檢測試劑盒均來自圣湘生物科技股份有限公司。

結(jié)果

納入109名患兒，均有發(fā)熱表現(xiàn)，入院后新冠核酸檢測呈陽性。輕型9例（8.3%），普通型1例（0.9%），重型85例（78.0%），危重型14例（12.8%）。109例患兒的實驗室檢查如下：白細胞計數(shù)（7.2±3.8）×109/L，中性粒細胞計數(shù)（5.0±3.7）×109/L，淋巴細胞計數(shù)1.13（0.60，2.00）×109/L，血小板計數(shù)（225.1±100.7）×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）3.6（3.2，11.5）mg/dL，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）44（33，65）U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）14（9，28）U/L，乳酸脫氫酶（LDH）250（217，330）U/L，肌酸激酶（CK）119（87，203）U/L。

1.臨床特點

納入研究的患兒主要癥狀包括驚厥發(fā)作、意識障礙（嗜睡、昏迷等）、頭痛、口角歪斜、肢體無力、走路不穩(wěn)等。其中，驚厥發(fā)作患兒85例（78.0%），包括13例為驚厥持續(xù)狀態(tài)（11.9%）；意識障礙患兒10例，口角歪斜患兒3例（2.8%），走路不穩(wěn)患兒4例（3.7%），語言障礙患兒4例（3.7%），肌肉疼痛3例（2.8%）。

2.神經(jīng)系統(tǒng)疾病

納入研究的患兒常見神經(jīng)系統(tǒng)診斷包括熱性驚厥36例、腦炎25例、急性壞死性腦病12例（放棄5例，死亡2例，余5例遺留不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，見表1）、熱性驚厥附加癥8例、周圍性面神經(jīng)麻痹3例，其余診斷包括腦梗死、小腦共濟失調(diào)等均為個例，共計25例。在12例急性壞死性腦病患兒中，8例以發(fā)熱和癲癇持續(xù)狀態(tài)起病，4例以發(fā)熱和昏迷起病。

表1 12例急性壞死性腦病患兒的臨床資料

3.頭顱影像學(xué)結(jié)果

頭顱影像學(xué)結(jié)果異常主要表現(xiàn)在急性壞死性腦病患兒中，以雙側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、深部白質(zhì)受累為主，呈對稱性長T1長T2信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）高信號，彌散加權(quán)成像（DWI）呈高信號，對應(yīng)表觀擴散系數(shù)（ADC）呈低信號，海馬、腦干、放射冠及腦白質(zhì)亦可受累，如圖1所示。1例腦梗死患兒的頭顱影像學(xué)如圖2所示。

圖1 急性壞死性腦病患兒頭顱磁共振表現(xiàn)。急性壞死性腦病病灶在ADC圖像上呈特征性的“同心圓結(jié)構(gòu)”“三色模式”或“靶樣征”：最外層高信號為滲出，反映血管源性水腫；中間層低信號反映細胞毒性水腫；中心區(qū)高信號反映血管周圍出血、神經(jīng)元壞死，可提示血腦屏障破壞。A為丘腦及胼胝體壞死灶，B為腦橋壞死灶，由左至右分別為T1、T2、T2-FLAIR、ADC、DWI序列

圖2 腦梗死患兒磁共振表現(xiàn)。頭顱MRI示左側(cè)半卵圓中心、放射冠ADC低信號，DWI與FLAIR高信號，為半卵圓中心梗死灶，由左至右分別為T2-FLAIR、DWI、ADC序列

4.腦電圖

在普通病例中，腦電圖多數(shù)表現(xiàn)為正常兒童腦電圖，亦可伴有背景活動慢，少許局灶性慢波或棘慢波發(fā)放。在重癥病例中，腦電圖多表現(xiàn)為彌漫性慢波、左右不對稱、癲癇樣放電、電壓抑制甚至等電位線等。

5.神經(jīng)系統(tǒng)疾病占比

研究時間內(nèi)，全院新冠陽性患兒1 001例，其中，有外科疾病患兒17例，新生兒患兒159例，血液腫瘤性疾病患兒41例，剩余因新冠病毒感染入院患兒共784例（具有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒109例，占因新冠病毒感染入院患兒的13.9%）。

討論

新冠疫情自2020年以來呈擴散傳播模式發(fā)展，具有聚集性發(fā)病的特點，人群對新冠病毒普遍易感。兒童感染新冠病毒后臨床表現(xiàn)多種多樣，多數(shù)癥狀較輕［9］，但是新冠病可以對兒童產(chǎn)生持續(xù)性影響［10］，神經(jīng)系統(tǒng)受累后可有癲癇發(fā)作、腦疝及腦?。?1］等重癥表現(xiàn)。

越來越多的研究開始描述病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的影響［12-14］。目前，新冠病毒導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制仍不清楚。新冠病毒可以借助內(nèi)皮細胞或篩板和嗅球進入體內(nèi)，通過血液途徑在體內(nèi)擴散，然后透過血腦屏障，通過軸突運輸進入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)［15-17］。同時，新冠病毒也可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體進入人體細胞，所以表達這種受體的細胞最容易被病毒損傷［18］。神經(jīng)系統(tǒng)損害可能是由于病毒的嗜神經(jīng)作用，或者是“細胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致［19］。新冠病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后導(dǎo)致過量的促炎細胞因子［腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-17、IL-8、IL-1β等］大量釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元性興奮增高［20-23］。

在成人患者中，神經(jīng)系統(tǒng)受累后癥狀表現(xiàn)多樣，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛頭暈、失眠、共濟失調(diào)、意識障礙、癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)等，周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如味覺喪失、嗅覺喪失或減退、視力喪失、神經(jīng)痛等，還可累及骨骼肌，出現(xiàn)肌肉疼痛等［24-25］。在奧密克戎毒株流行前，查閱文獻，很少有關(guān)于兒童新冠病毒感染后繼發(fā)癲癇發(fā)作的報道。Principi和Esposito［12］認為，兒童感染新冠病毒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要為頭痛和嗅覺喪失，癥狀大多輕微而短暫，但仍需警惕神經(jīng)系統(tǒng)嚴重損傷的風(fēng)險，2021年底，奧密克戎毒株開始流行后，關(guān)于兒童癲癇發(fā)作的報道開始增加［26-28］。

研究顯示，兒童感染奧密克戎毒株后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的比率為14.6%，是先前流行毒株的8.6倍［29］。另一項研究顯示，在奧密克戎流行情況下感染新冠病毒的住院患兒31%有癲癇發(fā)作［27］。在我們的研究時間范圍內(nèi)，奧密克戎毒株是國內(nèi)絕對優(yōu)勢的流行變異株，僅BA.5.2和BF.7兩個亞支就占比80%以上。本研究中具有癲癇發(fā)作的患兒占同期全院患兒的10.8%，同樣提示癲癇發(fā)作是兒童感染奧密克戎變異株的常見神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。

在我們的研究中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病多表現(xiàn)為熱性驚厥，與先前的研究相同［30］。熱性驚厥患兒平均年齡為29.5個月，一次病程中驚厥發(fā)作的平均次數(shù)為1.6次。其中，18例患兒驚厥發(fā)作1次，14例患兒驚厥發(fā)作2次，3例患兒驚厥發(fā)作3次，1例患兒驚厥發(fā)作4次，且癥狀均在起病24 h內(nèi)出現(xiàn)。

腦炎和急性壞死性腦病的發(fā)生率僅次于熱性驚厥，其中急性壞死性腦病預(yù)后較差，可遺留嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或?qū)е禄純核劳?。急性壞死性腦病為病毒感染引發(fā)的極為少見的嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Mizuguchi等［31］于1995年首次報道，多繼發(fā)于病毒感染，病理改變?yōu)榫衷钚匝軗p傷所致血腦屏障破壞、血漿滲出，最終引起腦水腫、點狀出血、神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞壞死，影像學(xué)改變具有診斷意義，為對稱性多灶腦損害，以丘腦受累為主［32］。當(dāng)新冠病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，它會誘導(dǎo)腦內(nèi)的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞等免疫細胞，釋放大量的INF-α、IL-1β、IL-15、IL-12和IL-6等，導(dǎo)致嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷［33］。細胞因子尤其是IL-6可能參與了急性壞死性腦病的發(fā)病過程。臨床上急性壞死性腦病以發(fā)熱、驚厥發(fā)作、進行性加重的意識障礙為主要表現(xiàn)，病死率高，幸存者可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。新冠病毒相關(guān)的急性壞死性腦病在成人患者中有少量報道［25，34-35］，兒童感染新冠病毒后可以出現(xiàn)急性腦病、腦水腫和急性腦缺血［35-38］，但是兒童出現(xiàn)急性壞死性腦病的較少［39-41］。在我們的病例隊列中，急性壞死性腦病患兒有12例，多以發(fā)熱伴癲癇持續(xù)狀態(tài)或意識障礙起病。平均起病年齡為87.2個月，學(xué)齡期兒童常見，女孩（83.3%）多于男孩（16.7%），且2例死亡病例都為女孩。結(jié)合本研究相關(guān)臨床資料，考慮女性、學(xué)齡期可能為疾病危險因素。

該研究具有一定的局限性，首先，為單中心研究，有地域局限性；其次，患兒出院后尚未進行長期隨訪，新冠病毒對兒童神經(jīng)系統(tǒng)的遠期影響尚不可知；第三，受技術(shù)限制，沒有對患兒的腦脊液標本進行病毒PCR檢測。第四，目前缺乏神經(jīng)系統(tǒng)受累時疾病嚴重程度的分級標準，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》對該類患兒分型適用性欠佳，驚厥發(fā)作不一定都分類為重癥患兒。

結(jié)論

新冠病毒奧密克戎變異株流行后，神經(jīng)系統(tǒng)受累兒童患者逐漸增多。驚厥發(fā)作是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其次為意識障礙。嬰幼兒易出現(xiàn)熱性驚厥，預(yù)后較好；學(xué)齡期兒童尤其是女性兒童、病初有驚厥持續(xù)狀態(tài)和/或意識障礙、病初ALT和AST異常增高更容易出現(xiàn)急性壞死性腦病等重癥表現(xiàn)，可以遺留嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或?qū)е滤劳觥?/p>

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王杰、劉芳芳、馬凱：直接參與，采集數(shù)據(jù)，分析、解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫；馬凱、劉桂苓、劉勇、金瑞鋒：參與審閱及其他工作支持；王杰、劉芳芳對本文具有同等貢獻