徐冉 ，楊新春 ，趙婷玉 ，鮑美如 ，趙瑞華

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029； 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長、浸潤，反復出血，現(xiàn)今被定義為一種慢性、炎癥性、雌激素依賴性的婦科良性疾病，是育齡期婦女的多發(fā)病、常見病。與癥狀相似且無EM的女性相比，EM對患者生活質(zhì)量和工作效率的影響更明顯[1]。歐洲用于治療EM 的年費用為8 億歐元～125億歐元，與糖尿病等其他慢性疾病相當[2]。全球約10%的育齡期婦女患有EM。EM亦可見于絕經(jīng)后和青春期女性[3]。其病理機制尚不清楚，目前主要有種植學說、在位內(nèi)膜決定論、體腔上皮化生學說、誘導學說、遺傳學說、免疫學說等。臨床病理分型包括卵巢型、腹膜型、深部浸潤型及其他類型，臨床發(fā)現(xiàn)EM結節(jié)或包塊與痛經(jīng)、腹痛（慢性盆腔痛）、月經(jīng)異常等臨床癥狀關系密切。一項納入38項研究的系統(tǒng)評價提示，手術消除病灶是當前治療EM相關疼痛的方式之一[4]。本團隊開展多中心橫斷面研究，探討EM盆腔包塊臨床癥狀特點及治療現(xiàn)狀，以期為EM診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2019年1月－2021年12月于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院、河北省中醫(yī)院、河南省中醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、安徽省中醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、蘇州市中醫(yī)醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、海南省中醫(yī)院等全國44家醫(yī)院就診的EM患者。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院倫理委員會審批（2018-173-KY、2020-040-KY）。

1.2 病例篩選標準

1.2.1 納入標準

①年齡＞18歲，已有月經(jīng)來潮且未絕經(jīng)者；②經(jīng)手術病理確診為EM，或影像學提示為典型卵巢型子宮內(nèi)膜異位囊腫、腹壁EM病灶，或臨床診斷為EM；③均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準

①妊娠期、哺乳期或術后月經(jīng)未潮患者；②合并惡性腫瘤、存在心肺腎等嚴重內(nèi)科疾病、存在尚未控制的內(nèi)分泌疾病、患有精神疾病；③病案資料不完整或手術記錄對病灶情況描述不清。

1.3 研究方法

本課題組由婦科臨床、流行病學和統(tǒng)計學專家組成工作小組，在文獻分析基礎上制訂EM臨床流行病學調(diào)查問卷初稿，邀請婦科臨床、流行病學及統(tǒng)計學專家組成研究小組，對本研究方案及問卷的設計進行論證，制定科學可行、臨床適用的調(diào)查問卷。經(jīng)預調(diào)查后形成調(diào)查問卷終稿，在全國20個省份的44家省/市縣/區(qū)級醫(yī)院婦科進行調(diào)查。由臨床醫(yī)生填寫電子問卷，提交并上傳至中醫(yī)婦科臨床流調(diào)數(shù)據(jù)中心平臺（北京漢典制藥有限公司提供）。調(diào)查實施前召開會議對101名調(diào)查員進行培訓，培訓內(nèi)容包括調(diào)查方法、技術平臺使用、調(diào)查判定標準的統(tǒng)一規(guī)定和其他注意事項。調(diào)查員為中醫(yī)婦科或中西醫(yī)結合婦產(chǎn)科專業(yè)主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師或醫(yī)師及協(xié)助調(diào)查的婦科專業(yè)碩士、博士研究生。

通過問卷形式收集并整理病歷資料，問卷回收后進行核查并提取相關信息進行分析。①一般情況：年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、學歷、職業(yè)、月收入；②月經(jīng)史：初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)經(jīng)期、月經(jīng)量；③孕產(chǎn)史：孕次、產(chǎn)次；④EM手術史；⑤臨床癥狀：痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常、自覺發(fā)熱、五心煩熱、神疲乏力、精神抑郁、形寒肢冷、煩躁易怒、頭暈、耳鳴、胸脅脹痛、腰酸、膝軟、口干、納差、眠差；⑥治療方式。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料采用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)檢驗，滿足正態(tài)分布以±s表示，不滿足正態(tài)分布以M（Q1，Q3）描述。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本信息

共收集2 269例EM患者信息，按照納排標準，剔除15例行子宮切除術后、子宮異常出血、妊娠期、哺乳期患者，140例合并子宮腺肌癥患者，119例術后月經(jīng)未潮患者，最終納入1 995例。其中，698例為包塊切除術后的EM患者或臨床診斷為EM影像學未提示形成盆腔包塊的患者，1 297例為有卵巢型子宮內(nèi)膜異位囊腫、腹壁EM結節(jié)或可觸及宮骶韌帶結節(jié)的EM患者。依據(jù)有無盆腔包塊分為2組，2組BMI、學歷、職業(yè)、月收入、月經(jīng)史、孕產(chǎn)史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組EM手術史比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 EM患者一般資料2組比較

2.2 臨床癥狀

本研究顯示，EM患者臨床多個癥狀并存，常見臨床癥狀有痛經(jīng)、月經(jīng)異常、腹痛（慢性盆腔痛）、神疲乏力、形寒肢冷等。2組比較，痛經(jīng)、腹痛（慢性盆腔痛）、月經(jīng)異常、手足心熱、神疲乏力、精神抑郁、膝軟、失眠8個癥狀差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組其他臨床癥狀如怕冷、煩躁易怒、頭暈、耳鳴、胸脅脹痛、腰酸、口干、食欲不振比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 EM患者臨床癥狀2組比較

2.3 治療方式

無包塊組治療以中醫(yī)治療和促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）為主，建議手術患者多符合子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生等手術指征。包塊組患者治療以中醫(yī)治療和建議手術為主。見表3。

表3 EM患者治療方式2組比較［例（%）］

3 討論

本研究收集的2 269例EM患者中2 135例（94.09%）年齡30～38歲，與既往臨床研究結果[5]一致。EM患者內(nèi)膜細胞在粘附-侵襲-血管形成的過程中，雌激素、局部環(huán)境的多種酶、細胞因子等都起到重要作用，因此，EM好發(fā)于卵巢功能較活躍的年齡[6]。本研究81.1%的無包塊組患者有EM手術史，以腹腔鏡、開腹手術等方式切除病灶，僅少部分患者根據(jù)臨床癥狀診斷為EM病灶，但影像學和查體并未提示存在盆腔EM包塊，或生產(chǎn)后、治療后復查提示EM包塊消失。30.0%的包塊組患者既往有EM手術史。Koga等[7]報道，11%～32%接受腹腔鏡切除術的患者會在術后1～5年內(nèi)復發(fā)，33%的復發(fā)患者接受了二次腹腔鏡手術。研究提示，痛經(jīng)、術后未接受治療、合并子宮腺肌病和陽性家族史等是EM術后復發(fā)因素[8]。因此，臨床應針對復發(fā)危險因素加強術后管理。

EM臨床癥狀具有多樣性，最典型的臨床癥狀是盆腔疼痛，中醫(yī)將此癥狀概括為腹痛，嚴重的盆腔疼痛亦為EM的手術指征[9]，其中痛經(jīng)、慢性盆腔痛較為常見?！霸陆?jīng)逆行”在育齡期婦女中并不鮮見，但僅有10%～15%的女性發(fā)展為EM，這與移植到腹腔的細胞類型、免疫系統(tǒng)、遺傳和表觀遺傳及環(huán)境因素等有關[10-11]。異位組織在盆腔出現(xiàn)、生長，形成的包塊產(chǎn)生炎癥作用，EM也被認為是一種與免疫過程相關的慢性炎癥過程[12]。研究表明，EM患者促炎因子如白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α和前列腺素E2水平升高[13]，激活內(nèi)臟和腹膜神經(jīng)，增加疼痛敏感性。另外，在炎性環(huán)境中，EM包塊更易與周圍組織形成粘連，盆腔粘連程度與痛經(jīng)及慢性盆腔痛、性交痛、排便痛等各種疼痛癥狀相關性顯著[14]。研究表明，EM包塊形成伴隨著血管形成，新血管形成是異位子宮內(nèi)膜生長的必要條件，可從另一角度解釋EM 患者的疼痛[15]。多項臨床研究顯示，手術切除病灶可有效緩解痛經(jīng)。呂艷紅等[16]回顧性分析195例保守性手術治療的卵巢型EM患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)術后患者痛經(jīng)明顯緩解；Benedetto等[17]的研究納入83例腹壁型EM患者，最常見的臨床癥狀為腫塊疼痛、局部不適、腫脹；陳彩林[18]研究發(fā)現(xiàn)，手術切除病灶后患者疼痛癥狀明顯改善；一項納入12項研究的系統(tǒng)評價結果也提示，手術治療可改善EM患者總體疼痛水平[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，包塊組較無包塊組更易發(fā)生慢性盆腔痛，這與之前的臨床研究結果一致。

EM引起月經(jīng)異常，如月經(jīng)期延長、月經(jīng)量多、月經(jīng)紊亂等，這可能與異位病灶表達雌孕激素受體引起EM患者激素水平異常有關[20]，激素刺激導致子宮內(nèi)膜脫落，故臨床可見月經(jīng)異常。EM患者腹腔液成分異于健康女性[21]，單細胞RNA測序進一步揭示了EM腹腔液中免疫細胞的異質(zhì)性[22]，且EM患者腹腔液還存在氧化應激特征的改變[23]。腹腔液的改變可能導致炎癥、局部病變、激素失衡，腹腔液可直接作用于卵巢，影響卵巢功能，從而導致月經(jīng)異常。卵巢型子宮內(nèi)膜異位囊腫是EM中最常見的分型，而卵巢部位的包塊會破壞其皮質(zhì)正常的組織結構，對卵巢功能產(chǎn)生直接影響[24]，這可能是包塊組較無包塊組更易出現(xiàn)月經(jīng)異常的原因。

本研究顯示，無包塊組81.1%的患者有EM手術史，保守性手術僅能去除肉眼可見的較大病灶，難免存在殘留病灶，易致疾病復發(fā)[25]。GnRH-a輔助治療能顯著緩解EM患者術后疼痛程度，延緩復發(fā)。GnRH-a逐漸成為近年臨床廣泛使用的EM術后用藥[26]。無包塊組29.5%的患者使用GnRH-a治療。GnRH-a能促進黃體生成素和促卵泡激素釋放，但其對GnRH受體的親和力明顯高于天然GnRH，持續(xù)用藥可降低垂體敏感性、抑制雌激素分泌。這種低雌激素狀態(tài)會引起一系列類似圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，如血管舒張癥、疲勞綜合征、精神神經(jīng)癥狀、骨質(zhì)丟失等[27]，這可從一定程度上解釋無包塊組患者出現(xiàn)手足心熱、神疲乏力、精神抑郁、腿軟等癥狀較包塊組患者比例高。

臨床需根據(jù)EM患者年齡、病灶大小、癥狀嚴重程度、生育需求、經(jīng)濟能力、治療意愿等選擇治療方式，以達到減滅和消除病灶、減輕和消除疼痛、改善和促進生育、減少和避免復發(fā)的目的[28]。現(xiàn)代醫(yī)學治療EM多選用激素類藥物或手術治療，而激素類藥物存在子宮異常出血、胃腸道反應、肝腎功異常等不良反應。本研究結果顯示，無包塊組患者治療方式以中醫(yī)治療（62.8%）和GnRH-a（29.5%）為主，包塊組患者治療以中醫(yī)治療（76.1%）和建議手術（28.7%）為主，EM術后或未達到手術指征的患者常使用中醫(yī)治療。中醫(yī)治療可調(diào)節(jié)體質(zhì)，有效緩解臨床癥狀，減輕GnRH-a類藥物的不良反應。倪喆鑫等[29]通過文獻研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療可作為EM保守治療的一線治療方案，療效顯著，可用于抑制EM復發(fā)、縮減EM包塊、緩解臨床癥狀。

EM患者盆腔包塊與痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常等癥狀密切相關，手術切除包塊以消除病灶可有效緩解EM臨床癥狀，中醫(yī)保守治療以其獨特的優(yōu)勢和顯著的臨床療效被廣泛應用。本研究仍存在一定局限性：納入患者就診的44家醫(yī)院中35家為中醫(yī)院或中西醫(yī)結合醫(yī)院，占患者總數(shù)的77.66%，且大部分醫(yī)院為三級醫(yī)院，今后需進一步擴大納入樣本的普遍性。