鄧順順，吳文峰，黃志強，趙 峰，高永雙

1.中山市第三人民醫(yī)院檢驗科，廣東 中山 528400；2.中山市第三人民醫(yī)院精神科, 廣東 中山 528400

精神分裂癥是一種臨床常見的慢性嚴重性精神疾病，該疾病嚴重影響患者的精神和生活狀態(tài)，目前臨床上治療主要以非典型抗精神病藥物治療為主［1］，有些患者病情遷移，需要終身服藥。在臨床治療過程中，非典型抗精神病藥物的使用常常引起精神分裂癥患者糖脂代謝異常，從而增加了心血管疾病的發(fā)生［2］。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療前會表現(xiàn)出較高比例的代謝異常［3］。鐘遠惠等［4］對780例長期住院治療的精神分裂癥患者進行調查后發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生代謝綜合征的比率為35.9%。目前國內研究中關于非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者血糖及泌乳素的影響尚無統(tǒng)一的結論［5］。精神分裂癥患者發(fā)生心血管疾病的風險也比普通人群高，是導致患者壽命縮短的主要原因之一，且精神分裂癥患者較普通人群更易出現(xiàn)血脂異常［6］。在治療過程中，患者易發(fā)生代謝綜合征，糖脂代謝分泌紊亂將導致機體發(fā)生一系列機能變化，降低患者的生活質量［7］。通過對患者進行APOE和SLCO1B1基因檢測，其結果可以給予臨床醫(yī)生在降血脂用藥方面的指導，便于對不同基因型的患者進行個體化用藥，從而達到更好的治療效果。本研究旨在分析精神分裂癥患者人群APOE和SLCO1B1基因多態(tài)性分布情況，從遺傳因素方面了解該類人群發(fā)生代謝紊亂和使用他汀類藥物的風險情況，現(xiàn)將報告結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月—2021 年6 月中山市第三人民醫(yī)院確診為精神分裂癥的95例患者作為研究對象。其中：女性40 名，平均年齡（40±15）歲；男性55 名，平均年齡（36±11）歲。本研究經(jīng)過中山市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，研究對象均確診為精神分裂癥且無合并其他精神類疾病的患者，患者均充分了解了本次研究的內容，并簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標本采集與保存 患者于晨起（6：00—7：00），采取坐位，空腹采集研究對象靜脈血5 mL，置于紫色EDTA-K2 抗凝管中，采用3 300 r/m 轉速離心10 min，待血漿與細胞層充分分離后，用加樣槍吸取細胞層及以下部分分裝于刻度凍存管中，按實驗收集的患者編號做好標記，保存于-80 ℃冰箱中。

1.2.2 APOE 和SLCO1B1 基因檢測 待標本收集整理完成后，將標本通過冷鏈運輸至廣州金域檢驗中心，進行他汀類藥物基因APOE 和SLCO1B1 熒光PCR 基因多態(tài)性位點檢測。分別檢測SLCO1B1*1B 基因rs2306283 位點；SLCO1B1*5 基因rs4149056 位點；APOE 基因rs429358 和rs7412兩個位點。待出具檢驗檢測報告后，根據(jù)基因位點檢測的結果分別進行基因型分類，其中SLCO1B1基因包括*15/*15、*1a/*15、*1a/*1a 、*1a/*1b 、*1b/*15、*5/*5、*5/*15、*1a/*5和*1b/*1b 9個基因型；APOE基因包括ε2/ε 2、ε2/ε3、ε3/ε3、ε3/ε4、ε2/ε4和ε4/ε4的6個基因型。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗分析各基因型是否符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡，以P＞0.05 表明符合。組間采用χ2檢驗比較不同性別各基因型間，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者APOE基因多態(tài)性分布及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗情況

患者APOE基因型分布頻率以ε3/ε3為主，占60%，其次為ε2/ε3 占18.95%和ε3/ε4，占15.79%，ε2/ε4 和ε4/ε4 基因型患者較少，分別占4.21%和1.05%，本次實驗組中未檢測到ε2/ε2基因型患者。精神分裂癥患者APOE基因多態(tài)性位點突變頻率預期值均符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡（P＞0.05），提示該樣本來自同一總體，具有群體代表性，見表1。

表1 患者APOE基因分布及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗情況 例（%）

2.2 患者SLCO1B1 基因分布及Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗情況

患者SLCO1B1 基因型分布頻率以*1b/*1b 為主，占35.79%，其次為*1a/*1b 占30.53%和*1b/*15，占18.95%，然后是*1a/*15 占7.68%，*1a/*1a 占4.88%，*15/*15 占3.16%。本次實驗組中未檢測到*5/*5、*5/*15 和*1a/*5 三種基因型。精神分裂癥患者SLCO1B1基因多態(tài)性位點突變頻率預期值均符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡（P＞0.05），見表2。

表2 患者SLCO1B1基因分布及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗情況 例（%）

2.3 精神分裂癥患者不同性別間APOE 基因多態(tài)性分布情況

精神分裂癥患者不同性別間APOE 基因多態(tài)性分布頻數(shù)，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 精神分裂癥患者不同性別間APOE基因多態(tài)性分布情況 例（%）

2.4 精神分裂癥患者不同性別間SLCO1B1 基因多態(tài)性分布情況

精神分裂癥患者不同性別間SLCO1B1基因多態(tài)性分布比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 精神分裂癥患者不同性別間SLCO1B1基因多態(tài)性分布情況 例（%）

3 討論

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，是膽固醇合成的限速酶，能在一定程度上降低TG，升高HDL，能有效地降低TC 和LDL，而且是目前臨床首選的最有效也是較全面的調脂藥物［8］。在精神分裂癥患者出現(xiàn)血脂代謝異常時，亦可選擇他汀類藥物進行治療。但他汀類的療效及安全性存在較大的個體差異［9］，他汀類藥物的療效存在個體差異且可能會導致嚴重的不良反應，如肝功能紊亂、肌肉肌病和橫紋肌溶解癥等［10］。由于他汀類藥物在肝臟中由有機陰離子轉運多肽1B1 蛋白（OATP1B1）轉運，其不良反應的發(fā)生也被證實與SLCO1B1 基因多態(tài)性有關［11］。通過基因檢測可指導臨床醫(yī)生選擇適合患者的他汀類藥物，并給予合適的劑量，對高脂血癥患者進行個體化治療具有重要的指導作用［12］。SLCO1B1基因多態(tài)性證實與不同種族人群血脂異常水平有關［13］。國內外多項研究亦顯示SLCO1B1和APOE基因多態(tài)性對多種他汀類藥物的藥物代謝動力學及藥效學產(chǎn)生顯著影響［14］。SLCO1B1和APOE基因多態(tài)性已被證實與多種他汀類藥物的療效及安全性相關，他汀藥物的個體化應用在中國人群中尤為重要［15］。

APOE 基因的多態(tài)性影響脂質的吸收、轉化與清除的過程。WEI 等［16］通過對中國人群載脂蛋白E 基因多態(tài)性與他汀類藥物療效關系的Meta分析，發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E基因多態(tài)性與他汀類藥物療效相關。APOE和SLCO1B1的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是導致他汀類藥物的安全性和療效個體差異的關鍵因素，兩種基因的SNP使他汀類藥物在肝臟代謝和轉運的遺傳特性不同，從而影響他汀類藥物的血漿及肝臟濃度［17］。APOE 基因主要有兩種單核苷酸多態(tài)性，形成E2、E3、E4三種單倍型。APOE基因多態(tài)性是影響機體血脂水平，特別是血清膽固醇水平的重要因素之一［18］。對于ε2 等位基因攜帶者，他汀類藥物具有較好的降脂效果，而對于ε4等位基因攜帶者作用則相反［19］。

研究［20］表明，當SLCO1B1 基因發(fā)生突變時，可能導致編碼的OATP1B1 轉運體活性降低，OATP1B1 為跨膜轉運蛋白，具有介導肝細胞膜轉運內、外源性物質并對其進行代謝和消除的生理功能，在轉運他汀類、降糖藥、利福平、血管緊張素Ⅱ、受體拮抗劑等藥物中發(fā)揮重要的調控作用，肝臟攝取藥物能力降低，導致他汀類藥物血藥濃度升高，增加肌病或橫紋肌溶解癥的風險，嚴重會危及生命。本研究對象中*1a/*1a、*1a/*1b和*1b/*1b基因型屬于SLCO1B1I 類基因型，是正常代謝型，有63 例占68.42%；*1a/*15 和*1b/*15 基因型屬于SLCO1B1Ⅱ類基因型，是中間代謝型，有27 例占28.42%；*15/*15 基因型屬于SL?CO1B1 Ⅲ類基因型，屬于弱代謝型［21］，有3 例，占3.16%，這類人群他汀類藥物代謝能力差，發(fā)生橫紋肌溶解癥或肌病的風險較高。研究對象中攜帶APOEE4等位基因有16 例，占16.84%。兩種基因型的多態(tài)性分布與患者性別無關。已有研究證實APOE與阿爾茨海默癥其他的風險因子密切相關，APOEε4 可通過與動脈粥樣硬化，周圍血管疾病及2型糖尿病等協(xié)同作用而增加阿爾茨海默癥的發(fā)病風險［22］。

綜上所述，他汀類藥物常用于臨床將血脂作用，在使用時可以根據(jù)SLCO1B1和APOE不同的基因型選擇適宜的他汀類藥物，以減少治療過程中不良反應的發(fā)生。SLCO1B1和APOE基因檢測為他汀類藥物的使用和療效預測提供分子遺傳學依據(jù)，對他汀類藥物的合理應用，提高其使用的有效性和安全性有極大的幫助。在采用非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的同時要密切關注患者血脂變化，精神分裂癥患者SLCO1B1和APOE基因呈現(xiàn)多態(tài)性分布，可以為其血脂控制及治療等提供個體化用藥指導。但患者患病風險因素不僅包括基因遺傳因素，還與患者自身的身高、體重、年齡、飲食結構因素、環(huán)境因素、器官功能以及是否合并其他病癥等一系列條件有關，用藥前需謹慎，結合其他臨床資料進行綜合考慮。