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        CXCR3A參與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究*

        2023-08-23 08:26:48趙凌斐卞丙鳳
        黑龍江醫(yī)藥 2023年15期
        關(guān)鍵詞:研究

        趙凌斐,王 丹,劉 余,卞丙鳳,李 娜

        黑龍江省醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150000

        甲狀腺通常位于甲狀軟骨以下,氣管兩側(cè),甲狀腺參與甲狀腺激素的合成和釋放,從而影響機(jī)體正常的生理功能。甲狀腺癌被認(rèn)為是比較多見的惡性腫瘤,近幾年,甲狀腺癌發(fā)患者數(shù)急劇增加,2015年全世界大約有62 450例新確診甲狀腺癌患者。研究[1-2]表明,這種癌癥可能來自濾泡細(xì)胞或?yàn)V泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)。來自C細(xì)胞的癌癥被稱為甲狀腺髓樣癌(MTC),來自濾泡細(xì)胞的癌癥根據(jù)病理又可分為4種,其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)最為多見。

        趨化因子是同一種類的細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白,一般情況下由70~125個(gè)氨基酸共同組成,大多數(shù)的研究提示白細(xì)胞可以自發(fā)或通過誘導(dǎo)后釋放趨化因子。這些分子能夠通過激活位于靶細(xì)胞表面的特定G 蛋白受體來傳遞信號(hào),導(dǎo)致不同的細(xì)胞反應(yīng),如粘附、趨化和遷移。其中趨化因子參與白細(xì)胞轉(zhuǎn)移到炎癥部分的全部過程并且意義重大。趨化因子也參與了許多白細(xì)胞功能的調(diào)節(jié),如生長(zhǎng)和激活。此外,趨化因子在人體的諸多重要生理及病理過程中起重要作用,如血管生成和自身免疫反應(yīng)。最新的研究結(jié)果提示,已經(jīng)被研究的趨化因子共有50多種,依據(jù)趨化因子末端半胱氨酸序列的位置差異分成C、CC、CXC 和CXXXC 這4 大類[3-4],其能夠快速募集表達(dá)趨化因子受體的各類B細(xì)胞、T 細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等參與機(jī)體炎癥的發(fā)生發(fā)展。趨化因子通過與其受體結(jié)合,從而達(dá)到影響腫瘤微環(huán)境的作用,可以誘導(dǎo)腫瘤原發(fā)部位中腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處靶器官發(fā)生定向遷徙,從而完成腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。趨化因子與其受體相互作用對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響非常復(fù)雜,既能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞趨化、活化免疫細(xì)胞,從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展,還可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解、刺激腫瘤生長(zhǎng)及促進(jìn)血管增殖發(fā)揮從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。趨化因子受體3(CXCR3)在腫瘤細(xì)胞可能具有不同的作用,CXCR3 存在剪接變體,主要為CXCR3A 和CXCR3B。CXCR3 的不同剪接變體的相對(duì)表達(dá)對(duì)促進(jìn)細(xì)胞活力,調(diào)控細(xì)胞增殖具有重要意義[5-6]。本研究使用免疫組化測(cè)定并比較CXCR3A、CXCL10在PTC和癌旁正常組織中表達(dá),明確PTC 組織中CXCR3A 及CXCL10 表達(dá)水平和PTC患者的臨床特點(diǎn)的關(guān)系,探討CXCR3A與CXCL10的相關(guān)性,研究CXCR3A與PTC發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2020年5月—2021年5月在黑龍江省醫(yī)院通過手術(shù)切除治療PTC的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次經(jīng)過手術(shù)切除治療的PTC患者。(2)病理證實(shí)是PTC。排除標(biāo)準(zhǔn):其他病理類型甲狀腺癌患者。收集通過手術(shù)切除治療PTC的患者69例,其中男32例,女37例。該研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,患者均簽署知情同意書[7]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

        1.2 方法

        1.2.1 免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)CXCR3A 及CXCL10 采取免疫組織化學(xué)法檢測(cè)CXCR3A 和CXCL10 在PTC 組織里的表達(dá)情況,檢測(cè)CXCR3A 和CXCL10 在癌旁正常組織里的表達(dá)情況。組織標(biāo)本固定,制成石蠟切片,切片經(jīng)脫蠟及水化,3%的過氧化氫中在室溫條件中孵育15 min,再應(yīng)用0.01 mmol/L 枸櫞酸鹽,抗原修復(fù),應(yīng)用CXCR3A 的單克隆抗體、CXCL10 的單克隆抗體,進(jìn)行孵育;二抗孵育;DAB顯色,復(fù)染,脫水,透明,封片。

        1.2.2 結(jié)果判定 若細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)顯現(xiàn)淡黃色至棕褐色微粒視則認(rèn)為CXCR3A、CXCL10 呈陽性。在光學(xué)顯微鏡下隨機(jī)選出5個(gè)視野,根據(jù)細(xì)胞染色的強(qiáng)度和陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)進(jìn)行判定。細(xì)胞染色強(qiáng)度:0分為不顯色,1分為淡黃色,2 分為棕黃色,3 分為棕褐色。陽性細(xì)胞百分比評(píng)分:<15%為0 分,15%~25%為1 分,26%~75%為2分,76%~100%為3分。采用組織學(xué)分級(jí)式∑PI得出最終結(jié)果(P:陽性細(xì)胞比例,I:染色強(qiáng)度)。0 分為陰性(-),1~3分為弱陽性(+),4~6分為中陽性(++),7~9分為強(qiáng)陽性(+++)[8]。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 CXCR3A在PTC組織和癌旁正常組織的表達(dá)

        CXCR3A 在PTC 組 織 的 表 達(dá) 率 是71.01% (49/69),CXCR3A 在癌旁正常組織中表達(dá)率是21.74%(15/69),CXCR3A 在PTC 組織的表達(dá)水平較在癌旁正常組織中高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.2 CXCL10在PTC組織和癌旁正常組織的表達(dá)

        CXCL10 在PTC 組 織 的 表 達(dá) 率 是60.87% (42/69),CXCL10 在癌旁的正常組織的表達(dá)率是17.39%(12/69),CXCL10 在PTC 組織的表達(dá)水平較在癌旁正常組織中高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.3 PTC組織中CXCR3A的表達(dá)與腫瘤特點(diǎn)的相關(guān)性

        CXCR3A 和CXCL10 在PTC 組織中的表達(dá)率高低與腫瘤的TNM 分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05),與患者的性別、甲狀腺乳頭狀癌的最大直徑無關(guān)(P>0.05),見表1。

        表1 PTC組織中CXCR3A與腫瘤特點(diǎn)相關(guān)性 例(%)

        2.4 PTC組織中CXCR3A和CXCL10相關(guān)性

        CXCR3A 在PTC 組織的表達(dá)與CXCL10 在PTC 組織的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.561,P<0.05),見表2。

        表2 PTC中CXCR3A和CXCL10相關(guān)性 例

        3 討論

        甲狀腺癌是一種常見的惡性腫瘤,2015年全世界大約有62 450例新確診甲狀腺癌患者,約占所有新確診癌癥患者總體的3.80%[9],其中80.00%的甲狀腺癌為PTC,大部分PTC進(jìn)展緩慢,但有些組織學(xué)亞型容易發(fā)生血管侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后相對(duì)較差,因此,如何提高患者生存時(shí)間,防止PTC發(fā)生轉(zhuǎn)移,減少復(fù)發(fā)至關(guān)重要[9]。

        與炎癥相關(guān)的現(xiàn)象,如趨化因子水平升高,已被認(rèn)為是RET 原癌基因重排(RET/PTC)的易感因素,而RET/PTC是能夠誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞開始惡性轉(zhuǎn)變的癌基因[8]。反過來,RET/PTC通過轉(zhuǎn)錄程序促進(jìn)PTC的腫瘤發(fā)生,該程序包括上調(diào)趨化因子及其受體,創(chuàng)造一個(gè)引發(fā)促腫瘤反應(yīng)的炎癥環(huán)境[10-12]。因此,越來越多的證據(jù)表明,炎癥與甲狀腺癌轉(zhuǎn)化和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[10,13-14]。目前已有研究調(diào)查研究了癌癥和炎癥的相互作用。有人認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞能夠分泌多種炎癥介質(zhì),通過腫瘤及炎癥之間的相互影響達(dá)到調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的目的。有研究證明,這些介導(dǎo)分子可能是特定群體的成員,如細(xì)胞因子或其他趨化因子。

        趨化因子是一類低分子量蛋白質(zhì),以趨化活性為特征。早期,人們認(rèn)為趨化因子功能為影響白細(xì)胞定向遷移至機(jī)體炎癥區(qū)域的整個(gè)過程。這些分子能夠通過激活位于靶細(xì)胞表面的特定G蛋白受體來傳遞信號(hào),導(dǎo)致不同的細(xì)胞反應(yīng),如粘附、趨化和遷移。隨后,有研究認(rèn)為,趨化因子及其受體的相互作用介導(dǎo)免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥[瘤微環(huán)境,導(dǎo)致不同細(xì)胞的招募和激活,從而影響腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移。此外,趨化因子還參與了人體的許多重要的生理過程,并起關(guān)鍵的作用。有研究認(rèn)為,趨化因子及其受體的相互作用介導(dǎo)免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥[瘤微環(huán)境,導(dǎo)致不同細(xì)胞的招募和激活,從而影響腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移。盡管趨化因子在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了作用,但在腫瘤生長(zhǎng)中的功能與參與炎癥過程有關(guān),這可能促進(jìn)癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。趨化因子與其受體相互作用對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響非常復(fù)雜,趨化因子與其受體相互作用既能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞趨化、活化免疫細(xì)胞,從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展,還可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解、刺激腫瘤生長(zhǎng)及促進(jìn)血管增殖發(fā)揮從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。CXCL8是目前研究最廣泛的趨化因子。事實(shí)已經(jīng)證明,這種蛋白質(zhì)可以影響不同的細(xì)胞群,從而達(dá)到對(duì)腫瘤影響的雙向性。CXCL8與其受體相互作用能夠增加樹突狀細(xì)胞以及肥大細(xì)胞遷移活力。CXCL8與其受體結(jié)合后能夠增加基質(zhì)金屬蛋白酶從而達(dá)到增加血管生成的目的。趨化因子同時(shí)還可以抑制血管生成。CXCL4與其受體結(jié)合可以減少VEGF從而達(dá)到抑制血管生成的目的。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的過程,涉及局部侵襲、外滲、增殖和生長(zhǎng)的過程,在此階段腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤擴(kuò)散到體內(nèi)的遠(yuǎn)處。到目前為止有眾多的研究結(jié)果提示,趨化因子與受體的相互作用對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的整個(gè)過程都具有重要意義。

        趨化因子可以分成C、CC、CXC 和CXXXC 這4 大類,其受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體[4]。CXCR3被認(rèn)為是CXC的受體之一[15]。據(jù)報(bào)道[16],CXCR3 在許多人類腫瘤中表達(dá)異常,并經(jīng)常與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生和不良結(jié)局相關(guān)。干擾素-γ誘導(dǎo)的趨化因子通過誘導(dǎo)實(shí)體瘤細(xì)胞遷移到轉(zhuǎn)移部位來促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[17]。在淋巴結(jié)中,CXCL9 和CXCL10的上調(diào)是由分泌干擾素-γ的激活的Th-1淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的[17]。此外,有研究[17]認(rèn)為,CXCR3在原發(fā)腫瘤中的表達(dá)高低與是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這些研究表明,腫瘤細(xì)胞可以利用干擾素-γ 誘導(dǎo)的趨化因子,通過CXCR3 信號(hào)促進(jìn)其腫瘤轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展。人類CXCR3 基因經(jīng)過交替剪接后可形成3 類異構(gòu)體:CXCR3-A、CXCR3-B 和CXCR3-ALT,目前關(guān)于CXCR3-ALT 的研究比較少[4-5]。CXCR3-A與G蛋白偶聯(lián),并引起腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制,最終引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的升高,促進(jìn)細(xì)胞增殖遷移。研究表明,在一些腫瘤中,CXCR3-A 被證明可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、趨化,從而影響腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移。CXCR3A 及CXCR3B 對(duì)于細(xì)胞存活、增殖、血管生成和細(xì)胞凋亡有不同的作用[5]。CXCR3異構(gòu)體的相對(duì)表達(dá)對(duì)于調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖和存活非常重要[18-20],并且與多種腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)[21-22]。在人類腎癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌組織中,CXCR3A 表達(dá)上調(diào),而CXCR3B 表達(dá)顯著降低[18-19,22-23]。

        本研究發(fā)現(xiàn)PTC 組織中CXCR3A 及CXCL10 的表達(dá)均增加,說明CXCR3A 與CXCL10 的相互作用參與了PTC 的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)PTC 組織中CXCR3A、CXCL10 表達(dá)水平與TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),這提示CXCR3A與CXCL10 相互作用與PTC 發(fā)展密切相關(guān)。綜上所述,CXCR3A有可能成為PTC早期診斷和治療的新靶點(diǎn)。

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