劉儒斌 李盛杰 黃傳江 崔友強

1）山東大學，山東 濟南 2500142）山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟南 250014

煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）最初由TAKEUCHI 與SHIMIZU 于1957 年提出，SUZUKI 與TAKAKU 于1969 年將該病命名為Moyamoya 病，該病特征性的腦血管病理變化是雙側頸內動脈末端和（或）大腦前動脈、大腦中動脈起始部緩慢進展性狹窄甚至閉塞，同時腦底部出現(xiàn)代償性的異常血管網［1］。目前MMD 首選手術治療，然而患者術后發(fā)生腦梗死的現(xiàn)象卻屢見不鮮，雖然高血壓、糖尿病等因素已被證明為腦血管疾病的危險因素，然而這些因素對MMD 這一特殊疾病來說可能存在不同的作用機制和影響效果，且目前越來越多的因素被提出與MMD 術后腦梗死相關，然而結論并不完全相同，因此本文就近幾年有關MMD 患者術后腦梗死的相關影響因素進行綜述，希望能為MMD相關診療提供參考，以期能夠降低MMD患者術后腦梗死的發(fā)生。

1 MMD術后腦梗死的相關影響因素

1.1 血壓血壓對MMD 患者的影響已得到部分證實，然而結論并非完全一致，且目前尚缺乏對MMD患者的血壓管理標準。據(jù)報道，存在高血壓史、術前收縮壓較高為MMD 患者術后腦梗死的獨立危險因素［2-4］。一方面，高血壓可以損傷血管內皮細胞，導致內皮下膠原纖維暴露和組織因子釋放，激活凝血途徑，容易引起血栓形成；另一方面，高血壓可以激活血管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），引起L-精氨酸（一氧化氮前體）生成不足、超氧陰離子生成增加、縮血管活性物質/舒血管活性物質失衡，導致內皮細胞功能障礙、自我調節(jié)功能受損［5］；此外，圍手術期內短時間的控制性降壓容易導致腦血流灌注不足，加重腦梗死的發(fā)生［2，6］。另外，除了基線血壓水平以外，血壓的高變異性也與腦梗死相關，LI 等［6］通過對1 497例行血運重建術的MMD患者的研究表明，術中血壓的高變異性和急劇下降是患者術后腦梗死的獨立危險因素，MASCHA 等［7］研究顯示，無論患者基線血壓水平如何，術中平均動脈壓的高變異性與患者術后30 d內的高死亡風險密切相關；相關研究證明，MMD患者的大腦自我調節(jié)功能受損，腦血流灌注容易受微小血壓變化而改變［8］；基于動物實驗的研究表明，血壓會影響腦血管閉塞后的側支循環(huán)形成的能力，高血壓往往導致側支循環(huán)形成不良［9］。但考慮到對側半球以及血流動力學受損的以遠地區(qū)需向患側提供側支代償，在圍手術期也存在發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風險，因此過度降低血壓也是不可取的［10］。有研究證明，圍手術期平均動脈＜55 mmHg能夠增加非心臟手術后的缺血性并發(fā)癥的風險［11-13］。關于MMD 血壓控制水平，有研究者建議將圍手術期收縮壓控制在100～130 mmHg［14-15］，F(xiàn)UNAKI 等［16］認為，MMD 患者血壓應該維持在正常水平或輕度升高狀態(tài)，但也有研究認為，行間接血運重建術的患者，術后血壓維持在略高于基礎水平，對于行直接血運重建術的患者，術后血壓控制在略低于或等于基礎水平，以避免潛在的出血及術后高灌注的發(fā)生［17］；此外，HINDUJA等［18］建議逐漸降低患者血壓，最終使平均動脈壓維持在105～125 mmHg，F(xiàn)UTIER等［19］認為，制定個體化的血壓管理標準、將收縮壓波動范圍控制在參考值的10%以內，有助于減少術后并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 血糖一項包含1 649 例MMD 患者的Meta 分析顯示，糖尿病為MMD患者術后腦梗死的獨立危險因素［20］；另外，黃志剛等［21］研究顯示，糖尿病患者術后發(fā)生腦缺血性并發(fā)癥的風險是非糖尿病患者的8.33 倍；劉愷寧等［4］對178 例缺血型MMD 患者分析顯示，相對血糖比值（入院時空腹血糖/糖化人血白蛋白）升高是患者術后并發(fā)癥的危險因素。相關研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可以導致血管內皮細胞功能障礙、血小板膜發(fā)生糖基化、誘導血小板發(fā)生聚集，同時超氧陰離子、血栓烷類化合物合成增加，而一氧化氮或前列環(huán)素等血管舒張因子合成減少，容易引起氧化應激和血栓形成［22］。此外，與血壓相似，血糖波動水平也與術后腦梗死相關，QUAGLIARO 等［23］報道，較大的血糖波動會損傷血管內皮細胞、促進細胞凋亡、引起DNA 發(fā)生氧化性損傷。動物實驗研究表明，血糖快速升高可激活大鼠動脈內皮細胞核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）的P65 亞單位，誘導單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和血管細胞黏附分子-1（vascular vell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達［24］。ZHANG等［22，25］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥因子水平顯著高于非糖尿病患者，這些炎癥因子被認為與患者側支循環(huán)形成相關。ZHANG等［26］通過對135例行溶栓治療的腦梗死患者進行研究發(fā)現(xiàn)，患者血糖水平影響腦梗死溶栓治療后的效果，其中血糖在7.0～9.0 mmol/L 時，溶栓治療效果最佳，低于或者高于此水平，溶栓效果降低。一項針對糖尿病患者首次腦梗死的前瞻性研究顯示，每日最大血糖波動（Largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）水平與患者的神經功能恢復情況密切相關，并建議采取積極的干預措施以降低患者每日血糖波動范圍，尤其是LAGE≥4.4 mmol/L的患者［27］。

1.3 大腦后動脈狹窄或者閉塞目前研究顯示，合并大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）狹窄或者閉塞的MMD 患者并不少見，且越來越多的研究證明，PCA 狹窄或者閉塞不僅是患者圍手術期腦梗死的危險因素，而且還會影響患者的長期預后［11，15，20，28-29］。首先，PCA 狹窄或者閉塞多發(fā)生于鈴木分期晚期，而晚期的患者其顱內血管狹窄程度更重、腦血流灌注更差、血流動力學更加不穩(wěn)定［15，30-31］；其次，PCA 狹窄或者閉塞影響MMD 患者側支循環(huán)代償能力，而這些側支循環(huán)被認為是維持MMD患者腦血流灌注的重要因素［11，32］；再者，PCA狹窄或者閉塞可以增加患者白色血栓形成的風險［33］。此外，PCA 狹窄或者閉塞與血運重建術之間的關系不僅表現(xiàn)在PCA 狹窄會導致患者腦梗死風險增加，而且MMD 患者行血運重建術還可能會引起PCA 狹窄。KIMIWADA 等［34-35］報道了MMD 患者在前循環(huán)血運重建術后出現(xiàn)PCA 進行性狹窄的情況。目前，MMD 患者出現(xiàn)PCA 狹窄或者閉塞可能有以下幾個原因：（1）原發(fā)性病理改變進展［32，36-37］：炎癥介質以及基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)證明MMD 是一種非特異性免疫炎癥性疾病，這種病理性損傷最終累及PCA；（2）PCA繼發(fā)性損害：PCA作為MMD患者側支循環(huán)的重要來源，長期的高血流負荷導致PCA受損，最終引起PCA狹窄；（3）PCA 繼發(fā)性退化［38-39］：血運重建術后，前循環(huán)產生了足夠的側支血流灌注或因梗死區(qū)域血流灌注需求減少導致PCA 退化；（4）先天性發(fā)育異常［40］：一些患者可能存在PCA 先天性發(fā)育異常，如胚胎型后交通動脈，這類患者通常存在PCA 的P1 段狹窄?？紤]PCA 與手術以及腦梗死之間的關系，后循環(huán)血運重建術（如枕動脈-大腦后動脈吻合術）可能同時有益于改善患者前、后循環(huán)血流灌注［34，41］。

1.4 鈴木分期MURAOKA 等［11］通過對37 例行血運重建術的MMD患者進行分析顯示，手術側鈴木分期較高是患者術后腦梗死的危險因素，此外，觀龍彬等［14，21］的研究也證明了這一結論。在幾項針對MMD患者PCA 的研究顯示，PCA 狹窄程度與鈴木分期顯著相關，出現(xiàn)PCA狹窄的患者，其數(shù)量隨著鈴木分期的增加而增加［32，42］。QIAN等［30］研究表明，MMD患者非手術側的鈴木分期也與患者術后腦梗死相關，研究顯示非手術側的鈴木分期較高是患者術后腦梗死的危險因素，且術后腦梗死大多發(fā)生在手術的同側。BAO等［43］研究結果也進一步證明，單側MMD患者術后腦卒中的風險明顯低于雙側患者。MMD患者手術側大腦半球的側支血流灌注主要來自后循環(huán)和病變相對較輕的對側半球［44］，非手術側鈴木分期較高，意味著非手術側血管狹窄、閉塞較為嚴重，非手術側向手術側代償能力減低，易引起術后腦梗死［30］。但ZHAO等［15，28］研究顯示，鈴木分期晚期是成年患者缺血性并發(fā)癥的危險因素，不是兒科人群的危險因素，考慮兒科患者側支循環(huán)形成程度與疾病分期的嚴重程度成正比，而在成人中這方面的相關性很差，考慮是由于成年患者側支循環(huán)形成能力明顯低于兒童患者的緣故［45］。

1.5 術前腦梗死或腦缺血在一項納入了250例行血運重建術的MMD患者的研究顯示，術前腦梗死的患者術后新發(fā)腦梗死的概率明顯高于術前無腦梗死的患者［30］；另外，ZHAO等［15］通過對500例MMD患者的研究證明，術前存在缺血表現(xiàn)的患者術后發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風險明顯增高；MURAOKA等［11，31］也證明了經常出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作、術前存在腦梗死的患者比其他患者更容易發(fā)生術后腦梗死；一項針對MMD的Meta分析顯示，術前缺血事件能夠顯著增加術后腦梗死事件的風險［20］。事實上，術前存在腦缺血發(fā)作或腦梗死的患者，往往存在側支代償不足、腦血流動力學極不穩(wěn)定，手術過程中對代償側支的機械性損傷，以及血運重建術后腦血流動力學的突然改變，更容易誘發(fā)術后腦梗死［15，46］。另外，短暫性腦缺血發(fā)作不僅可以增加血管內微血栓的發(fā)生，還可以增加血清炎性細胞因子以及相關蛋白酶的活性，這進一步加重了腦梗死的發(fā)生［2］。

1.6 血運重建手術方式和手術時機最近一項Meta分析顯示，間接血運重建術后腦卒中率（9.0%）高于直接血運重建術（4.5%）和聯(lián)合血運重建術（6.0%）［47］，間接或聯(lián)合血運重建術被認為是MMD患者術后腦卒中的一個危險因素［20］。而在此之前，一項包含了358例血運重建術的研究顯示，直接或聯(lián)合血運重建術與間接血運重建術后腦卒中發(fā)生率并無明顯差異［48］。此外，KIM等［49］認為直接或聯(lián)合血運重建術后早期，腦血流動力學發(fā)生較大的變化，由于顱內血管床的低耐受或低壓力狀態(tài)，術后受體和供體血管存在較大的壓力差，因此直接或聯(lián)合血運重建術后神經并發(fā)癥比間接血運重建術更常見。關于患者手術時機，汪樂生等［3］根據(jù)患者發(fā)生卒中后至血運重建術的時間間隔，將患者分為早期手術組（時間間隔＜3個月）和晚期手術組（時間間隔≥3個月），其研究結果顯示，早期手術組術后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于晚期手術組；劉愷寧等［4］研究顯示，手術時間間隔＜2 個月是患者術后并發(fā)癥的危險因素，并建議急性腦梗死后血運重建術延長至2 個月以后；目前認為，患者急性發(fā)作期內顱內血流動力學不穩(wěn)定，過早行血運重建術會增加術后并發(fā)癥的風險［50］；另外，考慮到患者對手術的耐受性、腦血流動力學波動水平以及間接吻合的血管生成發(fā)展需要1～3 個月，因此對于需要行雙側血運重建術的患者，在初始手術和另一側手術之間，建議至少間隔2個月的時間［11］。

1.7 年齡在一項納入了659 例兒童MMD 患者的研究顯示，年齡＜6歲的患兒術后發(fā)生早期癥狀性梗死的概率更高［51］；MURAOKA等［11］對37例MMD患兒進行了58 次血運重建術，在這58 次血運重建術后，有6 次術后發(fā)生了缺血性并發(fā)癥，其研究顯示，年齡較小是患者術后缺血性并發(fā)癥的危險因素；此外KIMIWADA 等［34］通過對62 例、年齡＜16 歲的MMD患兒手術前后PCA狹窄情況進行研究，其結果顯示，年齡較小是患者血運重建術后PCA進行性狹窄的危險因素之一，且患兒年齡越小，術后發(fā)生腦梗死的風險越高，考慮他們體質量偏輕，循環(huán)容量小，各器官尚未完全發(fā)育成熟，相比于年齡偏大的兒童來說，他們對手術的耐受性更低，易受血流動力學波動的影響［31］。但對成年患者來說，結果可能與之相異，一項包含262 例兒童和159 例成人MMD 患者的研究顯示，在兒童患者中，術后發(fā)生梗死的患者比未發(fā)生梗死的患者年齡更小，但在成年患者中，術后發(fā)生梗死的患者比未發(fā)生梗死的患者年齡更大［31］；另有研究證明，年齡≤5 歲和年齡≥50 歲與患者術后腦梗死的發(fā)生率相關［52-53］。老年患者的鈴木分期通常高于其他年齡組［54］，側支代償能力隨著年齡的增長而減弱［55］，另外，基線血漿花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）刺激的最大血小板聚集率也與年齡呈正相關［56］。

1.8 動脈血二氧化碳分壓和高、低碳酸血癥研究顯示，圍手術期低碳酸血癥會引起腦血管收縮，腦血流量減低，容易引起患者發(fā)生腦梗死［11，30，57］。但高碳酸血癥似乎也是不可取的，基于乙酰唑胺激發(fā)試驗以及單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）的研究結果顯示，MMD 患者受累的病理性血管反應性受損，這些病理血管在低碳酸血癥情況下尚存在收縮反應，但它們對高碳酸血癥的反應性降低［58］，而正常未受累的血管尚保存正常的血管反應性，因此在高碳酸血癥情況容易加重“盜血現(xiàn)象”，進而加重這些病理性血管分布區(qū)域的腦梗死現(xiàn)象的發(fā)生［11，12，51］，因此避免因哭鬧、疼痛等引起過度換氣的情況發(fā)生，維持正常的動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和血碳酸濃度可能更合理［11，51］。

1.9 抗血小板藥物雖然最新的指南［59］指出，使用抗血小板藥物是MMD 患者的一種可選擇的治療方式，但考慮使用后存在出血性轉化的風險，因此MMD 患者是否使用抗血小板藥物一直存在爭議。在最近的一項大約持續(xù)了10 a 的隨訪評估表明，抗血小板藥物的使用不會影響MMD 患者的腦梗死發(fā)生率，并且與其他抗血小板藥物相比，西洛他唑或許能更好地改善缺血性MMD 患者的認知功能和腦灌注水平［60］。HARA 等［31］研究顯示，圍手術期使用抗血小板藥物可減少由血栓栓塞引起的術后梗死，但MURAOKA 等［11］研究顯示，抗血小板藥物治療并不是MMD患者術后腦梗死的影響因素；一項針對阿司匹林以及肝素治療MMD的研究顯示，圍手術期使用阿司匹林藥物可以降低血運重建術后吻合口部位白色血栓的發(fā)生，增加吻合口部位的通暢率，另外，使用肝素有助于治療白色血栓，但會增加出血并發(fā)癥的風險［33］。因此，圍手術期是否使用抗血小板和抗凝治療仍需進一步評估。

除此之外，還有一些因素，如性別［15，17，21］、血同型半胱氨酸水平［17，61］、尿酸［61］、血紅蛋白水平［51］也在部分研究中報道與MMD術后腦梗死相關，但尚缺乏足夠的證據(jù)支持，其結論和作用機制仍需進一步研究證明。

2 小結與展望

目前，MMD 患者血運重建術后發(fā)生腦梗死的現(xiàn)象得到了越來越多的醫(yī)療工作者的關注，越來越多的因素也被證實與MMD 術后腦梗死相關，然而MMD 患者術后發(fā)生腦梗死是各個因素作用的綜合結果，導致這一結果的因素絕非唯一，且各個因素之間可能存在相互協(xié)同關系，目前也迫切需要一個相關量化指標來綜合評估患者術后發(fā)生腦梗死的風險，以期為患者圍手術期提供更好的、個體化的治療方案，以減少患者術后并發(fā)癥的發(fā)生。