李 萌,張 堅(jiān),嚴(yán) 宏

0 引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of premature,ROP)是一種發(fā)生在早產(chǎn)兒未成熟視網(wǎng)膜的血管增殖性眼病,1942年由Terry[1]首次命名為晶體后纖維增殖癥(retrolental fibroplasia),1984年國(guó)際眼科學(xué)會(huì)正式命名為ROP。隨著新生兒監(jiān)護(hù)室的發(fā)展和普及,早產(chǎn)兒存活率逐漸提升[2]。新生兒病死率下降導(dǎo)致ROP高危兒數(shù)量不斷增加,包括我國(guó)在內(nèi)的許多亞洲中等收入國(guó)家正處于“第三次ROP流行”時(shí)期[3]。ROP是目前導(dǎo)致新生兒失明的主要原因之一,該病進(jìn)展快,有效治療時(shí)間窗窄,因此出生體質(zhì)量<2000g,或出生孕周<32wk的早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量?jī)貉鄣缀Y查非常必要[4],4～5期會(huì)進(jìn)展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離,即使實(shí)施玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)也無法有效防止眼球萎縮和繼發(fā)青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,且預(yù)后較差[5]。因此,如何早期對(duì)患兒進(jìn)行及時(shí)且正確的眼底篩查并診斷對(duì)其預(yù)后具有重要的意義。目前視網(wǎng)膜成像為診斷和監(jiān)測(cè)ROP提供了一種經(jīng)濟(jì)、有效的方法,也使人工智能篩查成為可能。最近研究證明人工智能在真實(shí)世界篩查出ROP具有較高的診斷能力[6]。本文對(duì)目前臨床常用的ROP眼底檢查方法、眼底圖像特征及人工智能用于ROP自動(dòng)診斷相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ROP眼底檢查方法

1.1Retcam廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)Retcam是目前最先進(jìn)的嬰幼兒眼部疾病篩查設(shè)備,以廣角、清晰及可保留數(shù)據(jù)等優(yōu)點(diǎn)在臨床上廣泛應(yīng)用,照相系統(tǒng)可客觀記錄早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜周邊情況,達(dá)130°廣角,檢查至視網(wǎng)膜Ⅲ區(qū),對(duì)于細(xì)小病變不易漏診。不需頂壓鞏膜,避免對(duì)患兒造成刺激及眼心反射風(fēng)險(xiǎn),還可將檢查結(jié)果及時(shí)儲(chǔ)存,同時(shí)打印彩色圖片,交由醫(yī)生和患兒家屬保管,解決了既往眼底檢查不能客觀記錄視網(wǎng)膜的問題。該檢查操作簡(jiǎn)便,短期培訓(xùn)即可掌握檢查方法。已有多項(xiàng)研究證實(shí)Retcam篩查ROP結(jié)果可靠且有效[7-8]。不僅能進(jìn)行ROP篩查、隨訪和治療后觀察,還可用于眼底腫瘤等各類眼底疾病及先天性青光眼等多種眼前節(jié)疾病的檢查及診斷[9]。據(jù)一項(xiàng)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示[10],我國(guó)ROP篩查方式通常采用Retcam,其中29.2%單獨(dú)使用Retcam,43.1%結(jié)合雙目間接眼底鏡檢查。與間接眼底鏡檢查相比,Retcam對(duì)Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)外病變不敏感[11],原因可能由于Retcam系統(tǒng)鏡頭角度影響,130°探頭無法完整探及眼底所有區(qū)域,容易忽略鋸齒緣附近區(qū)域。但考慮到遠(yuǎn)周邊病變常常范圍較小、較輕,容易自行消退,因此此類漏診對(duì)疾病的預(yù)后影響不大,可以忽略[12]。

1.2 智能手機(jī)眼底照相——RetinaScope RetinaScope是一種基于智能手機(jī)的手持眼底攝影設(shè)備,具有成本效益低、可獲得性廣、使用方便等優(yōu)點(diǎn)[13]。Wintergerst等[14]研究顯示基于智能手機(jī)檢測(cè)附加病變病和ROP的敏感性(90%和100%)和特異性(88%和93%)高。Lin等[15]研究表明,雖然RetinaScope可以捕捉到圖像質(zhì)量良好的ROP眼底照片,但無法判斷區(qū)域和分期,因此不適合臨床ROP篩查實(shí)踐。目前該設(shè)備還需要進(jìn)一步改進(jìn),才能可靠地在常規(guī)ROP篩查中實(shí)施。

1.3 廣域眼底成像系統(tǒng)——Panocam Panocam LT和Panocam Pro分別于2015、2016年獲得美國(guó)FDA 510K批準(zhǔn),用于所有新生兒的眼科成像[16]。Panocam是近年逐漸廣泛應(yīng)用的小兒眼底專業(yè)檢查設(shè)備,能早期、準(zhǔn)確、客觀地篩查ROP并記錄結(jié)果[17]。Panocam不需頂壓鞏膜,通過130°檢測(cè)鏡頭觀察視網(wǎng)膜病變,與Retcam一樣減少了可能對(duì)患兒產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)?？梢圆捎秒x線模式進(jìn)行無線手持檢查,具有在門診、手術(shù)室、NICU等多個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行方便圖像采集的優(yōu)點(diǎn),并最終傳送計(jì)算機(jī)內(nèi)存儲(chǔ),便于長(zhǎng)期隨訪觀察,解決了間接檢眼鏡不能客觀記錄的問題。近年來Panocam診斷ROP的靈敏度、特異率、漏診率分別為97.6%、100%、0.24%,與Retcam效用一致,具有推廣優(yōu)勢(shì)[18]。掌握Panocam的檢查技術(shù)相對(duì)容易,基層眼科醫(yī)護(hù)人員經(jīng)過培訓(xùn)即可完成圖像采集,圖片上傳可以實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)會(huì)診,適合我國(guó)國(guó)情,實(shí)現(xiàn)分級(jí)診療,優(yōu)化醫(yī)療資源,防止ROP的漏診和誤診[19]。

1.4Pictor Pictor是一種便攜式非接觸式數(shù)字眼底相機(jī),于2011年獲得美國(guó)FDA 510K批準(zhǔn)的一種ROP篩查工具。Pictor相機(jī)具有輕便、非接觸等適用于篩查工具的特點(diǎn),附帶了硅膠目鏡幫助定位和支撐相機(jī)在患兒眼睛上。Prakalapakorn等[20]研究中,所有圖像均由一位操作者在無局部麻醉和開瞼器的情況下,保持患兒眼瞼張開獲得,其成像較快,操作容易,減輕了患兒篩查過程的不適。Pictor相機(jī)與需要接觸角膜的Retcam相比,降低了角膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)。Pictor相機(jī)比Retcam價(jià)格便宜,并且可以捕獲高質(zhì)量的視網(wǎng)膜圖像[21]。研究表明,Pictor相機(jī)捕獲的ROP視網(wǎng)膜圖像,其質(zhì)量足以由兩名ROP專家以高靈敏度(79%和85%)和特異性(100%和83%)對(duì)前附加病變或附加病變進(jìn)行分級(jí)[20]。

1.5Optomed手持式數(shù)碼相機(jī)Optomed手持式數(shù)碼相機(jī)(OS)采用非接觸式“魚眼”設(shè)計(jì),檢查視野約80°左右(圖像呈微橢圓形),可以在充分散瞳條件下檢查周邊視網(wǎng)膜。OS重量輕體積小,操作者可以攜帶至偏遠(yuǎn)地區(qū)或硬件條件欠佳的醫(yī)院獨(dú)立完成篩查。因其非接觸的優(yōu)勢(shì),不易造成血管壓迫、眼部感染及角結(jié)膜損傷,為NICU內(nèi)不方便移動(dòng)、配戴呼吸機(jī)及眼部感染的ROP患兒篩查診斷提供新方法。葉海昀等[22]研究認(rèn)為OS篩查后極部及Ⅱ、Ⅲ區(qū)交界處視網(wǎng)膜能力穩(wěn)定,但在診斷視網(wǎng)膜Ⅲ區(qū)范圍ROP時(shí)準(zhǔn)確性與成像清晰度不及Retcam,必要時(shí)可聯(lián)合使用。

1.6 間接檢眼鏡數(shù)字化雙目間接檢眼鏡在傳統(tǒng)間接檢眼鏡裝置上設(shè)計(jì)了視頻錄像功能,對(duì)檢查視頻進(jìn)行記錄和分析,便于保存患兒視網(wǎng)膜病變圖像,可完成遠(yuǎn)程會(huì)診和動(dòng)態(tài)觀察病變等[23]。田妮等[24]研究表明,數(shù)字化雙目間接檢眼鏡檢查系統(tǒng)能獲得客觀清晰的眼底圖像,檢查結(jié)果確切,且安全性高,既保留了傳統(tǒng)間接檢眼鏡直觀的優(yōu)點(diǎn),又增添了視頻圖像,提供了直觀可靠的圖片資料,同時(shí)還兼具價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì),適合各級(jí)醫(yī)院行ROP篩查。

2 基于人工智能的眼底圖像分析

計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)是人工智能的一個(gè)分支[25],遠(yuǎn)程醫(yī)療中圖像采集概念是通過基于計(jì)算機(jī)的眼底圖像分析診斷ROP[26]。其中ROP數(shù)字化診斷系統(tǒng)包括經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)(classic machine learning, CML)、深度學(xué)習(xí)(deep learning,DL)、多實(shí)例學(xué)習(xí)(multi instance learning, MIL)等。CML局限于高質(zhì)量的眼底圖像,而對(duì)在真實(shí)世界中ROP眼底圖像的低對(duì)比度、發(fā)育不完全的血管是具有挑戰(zhàn)性的。因此,使用基于DL的算法來選擇合格的照片可能提供解決方案。

一些專業(yè)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于DL的人工智能算法——深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolution neural network, CNN),以輔助ROP篩查。CNN算法側(cè)重于ROP的不同病理血管特征,如附加病變(i-ROP-DL和ROP.AI)或分期(DeepROP)[27-29]。Brown等[29]使用U-Net CNN來執(zhí)行毛細(xì)血管分割來識(shí)別ROP的眼底圖像,然后將其與眼底圖像相結(jié)合分類,獲得93%敏感度和94%特異度,在相同的測(cè)試下,該算法優(yōu)于8名ROP專家中的6名。最近,Li等[30]研究深度學(xué)習(xí)人工智能衍生量化評(píng)分首次應(yīng)用于中國(guó)人群ROP篩查。該研究使用DeepROP系統(tǒng)內(nèi)置的CNN模型對(duì)54626張眼底圖像進(jìn)行分析。DeepROP評(píng)分對(duì)1型和2型ROP的受試者工作特征曲線下面積分別為98.1%(95%CI：97.3%～98.9%)和98.6%(95%CI：98.2%～99.1%)。這表明DeepROP評(píng)分輔助自動(dòng)篩查1型ROP和2型ROP的可能性和可行性。專家從檢查中提取了50次數(shù)據(jù)集得出總體嚴(yán)重程度排序與DeepROP評(píng)分排序顯著相關(guān)(rs=0.758,P=0.001)),充分說明DeepROP評(píng)分能夠客觀反映ROP的嚴(yán)重程度,未來有望成為輔助篩查嚴(yán)重ROP有效和高效的方法。

3 眼底圖像特征

3.1 退化標(biāo)志物

3.1.1 爆米花爆米花最初為散布在嵴后面的孤立小白點(diǎn)。Kang等[31]回顧性病例研究,使用RetcamⅢ對(duì)平均體質(zhì)量1297.1±330.9g,平均矯正胎齡28.8±1.8周的89例89眼急性ROP患兒進(jìn)行連續(xù)視網(wǎng)膜檢查,其中53眼有爆米花,36眼無爆米花。比較兩組患者平均出生體質(zhì)量、胎齡、性別和多胎之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有爆米花組20.75%達(dá)到1型ROP,需要激光治療,79.25%自然消退。無爆米花組中,41.67%達(dá)到1型ROP,需要激光治療,58.33%退化。可以看出有爆米花組的自發(fā)消退率明顯高于無爆米花組。表明爆米花一般情況下是ROP退化標(biāo)志物,但小于矯正胎齡37周和持續(xù)時(shí)間短的爆米花建議每周隨訪一次。

3.1.2 雙軌征爆米花匯聚成線形,與嵴一起長(zhǎng)入較周邊區(qū)域,形成“雙軌征”[31]。雙軌征是Ⅱ區(qū)ROP在自然演化過程中一種特殊表現(xiàn),是ROP退化的標(biāo)志物。

3.2 進(jìn)展標(biāo)志物

3.2.1 附加病變附加病變于1982年提出,指嚴(yán)重ROP后極部視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張和迂曲,是ROP進(jìn)展的特征性標(biāo)志物[32]。Patel[33]研究發(fā)現(xiàn)附加病變是患眼特征而不是單個(gè)象限特征,建議眼科醫(yī)生在評(píng)估附加病變時(shí),最好考慮整體視網(wǎng)膜,而不是通過檢查中的單個(gè)象限進(jìn)行判斷。

3.2.2 視網(wǎng)膜邊緣出血在ROP發(fā)生前,觀察到靠近血管前緣區(qū)域的小出血,稱為視網(wǎng)膜邊緣出血[34]。其特征是視網(wǎng)膜上有一個(gè)白色或蒼白色中心的紅色出血區(qū),類似于Roth斑。大部分出血在檢出后1～2wk內(nèi)消失或持續(xù)幾周。這些出血常發(fā)生在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞容易損傷的情況下。Zhang等[34]回顧性分析65例130眼矯正胎齡在33～34周早產(chǎn)兒的中等或高質(zhì)量視網(wǎng)膜圖像,幫助其識(shí)別視網(wǎng)膜血管邊緣的主要位置。結(jié)果有26例發(fā)展為ROP任意期,其中有10例表現(xiàn)為A-ROP或1型ROP,行玻璃體腔注射貝伐單抗。在這10例患兒中,2例隨后接受了激光治療,其中1例同時(shí)接受了激光和玻璃體腔注藥。在該研究中,ROP自發(fā)消退患眼的視網(wǎng)膜邊緣出血與需要治療的ROP相似。該研究表明有視網(wǎng)膜邊緣出血的早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的概率是無視網(wǎng)膜邊緣出血的24.58倍。因此,視網(wǎng)膜邊緣出血是ROP的進(jìn)展標(biāo)志物。

3.2.3 視網(wǎng)膜出血ROP伴隨的視網(wǎng)膜出血多發(fā)生在新生血管嵴的表面[12],是因視網(wǎng)膜原始血管融合形成的動(dòng)靜脈分流所致,另外,新生血管的管壁亦比較脆弱,從而導(dǎo)致出血的發(fā)生。Ju等[12]回顧性研究39例自然消退的1、2期ROP和17例進(jìn)展至3期或A-ROP自然消退前接受治療的早產(chǎn)兒。在胎齡、1min Apgar評(píng)分、5min Apgar評(píng)分、NICU時(shí)間、初篩時(shí)間、氧療時(shí)間>10d、視網(wǎng)膜出血7個(gè)預(yù)測(cè)因素中,只有視網(wǎng)膜出血是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=0.030,95%CI：0.001～0.775,P=0.035)。該研究中,自然消退組39例視網(wǎng)膜出血中有7例在13.00±9.54d內(nèi)痊愈,需要治療組17例中有10例在39.60±21.69d內(nèi)痊愈。兩組視網(wǎng)膜出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.356,P=0.002)。說明視網(wǎng)膜出血為ROP的進(jìn)展標(biāo)志物。

3.3 復(fù)活標(biāo)志物

3.3.1 雙嵴Yaz等[35]報(bào)告了1例早產(chǎn)28周,體質(zhì)量870g的Ⅱ區(qū)3期ROP。在矯正胎齡36周時(shí)雙眼接受了玻璃體腔注射貝伐單抗,在矯正胎齡44周時(shí),右眼顳側(cè)出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離,Ⅱ區(qū)有大量視網(wǎng)膜前出血,在鼻象限有牽拉,隨后對(duì)右眼行晶狀體聯(lián)合玻璃體切除術(shù)。左眼視盤和黃斑之間有視網(wǎng)膜前出血,顳側(cè)視網(wǎng)膜區(qū)域有兩個(gè)隆起。第一個(gè)嵴位于Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)之間,第二個(gè)嵴位于更靠前的Ⅱ區(qū)(臨床表現(xiàn)定義為“雙嵴”)。視網(wǎng)膜血管穿過第一個(gè)嵴,止于第二個(gè)嵴。在左眼顳下視網(wǎng)膜象限有玻璃體牽拉。在左眼行激光治療后的6mo隨訪中,左眼沒有再?gòu)?fù)活[36]。作者認(rèn)為玻璃體腔注射貝伐單抗未結(jié)合激光治療,可能會(huì)加速ROP進(jìn)展,建議術(shù)后應(yīng)密切隨訪。該病例報(bào)告提示,出現(xiàn)雙嵴是ROP治療術(shù)后復(fù)活標(biāo)志物。

3.3.2 加重的附加病變和嵴Wu等[37]采用多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)經(jīng)雙目間接檢眼鏡和RetcamⅢ檢查確診為A-ROP、Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)ROP 60例120眼進(jìn)行治療。這些嬰兒隨機(jī)分為兩組,每組30例60眼分別行玻璃體腔注射康柏西普和雷珠單抗。單次注射后,康柏西普組5例10眼ROP復(fù)發(fā)(全部接受激光治療),雷珠單抗組7例14眼ROP復(fù)發(fā)(5例接受激光治療,2例再次行玻璃體腔注射雷珠單抗治療)。隨訪期間觀察到所有二次治療后復(fù)發(fā)患兒加重的附加病變和嵴完全消退,且未發(fā)生二次復(fù)發(fā)。治療后的眼底圖像出現(xiàn)加重的附加病變和嵴時(shí),提示疾病復(fù)發(fā),需要立即進(jìn)行下一步治療措施。

綜上,在臨床工作中,ROP眼底圖像標(biāo)志物提示疾病進(jìn)展趨勢(shì),有助于解決ROP的篩查、早期診斷、疾病進(jìn)程判斷和治療效果評(píng)估等問題。進(jìn)一步的研究可能有助于量化這些圖像差異并確定它們的臨床意義,如果能從中發(fā)現(xiàn)ROP眼底圖像標(biāo)志物的規(guī)律和特點(diǎn),可有效提高診斷準(zhǔn)確率,開展更具針對(duì)性的治療策略。

4 小結(jié)

雖然雙眼間接檢眼鏡是ROP篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像可以通過對(duì)臨床檢查結(jié)果的客觀記錄,通過比較以前的眼底圖像來改善對(duì)疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確識(shí)別,以及為臨床研究創(chuàng)建數(shù)字圖書館?；谟?jì)算機(jī)眼底圖像分析系統(tǒng)還需要多中心大量臨床研究提高ROP篩查精準(zhǔn)度。建議根據(jù)被檢查者自身及客觀條件選擇最佳篩查工具,必要時(shí)聯(lián)合使用,提高ROP診斷率,降低感染風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)成本。未來可以通過大量眼底圖像研究,總結(jié)并發(fā)現(xiàn)更多ROP眼底圖像特征性標(biāo)志物規(guī)律和特點(diǎn),預(yù)判ROP病情發(fā)展,為臨床眼科工作人員更好地早期追蹤和有效地干預(yù)性治療ROP提供指導(dǎo)。