吳美媛,龍杰娣,易禮娜,邱羽茜,楊強

(西南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院,四川 成都 610041)

二氫苯并呋喃 (DHBs) 是大環(huán)內(nèi)酯類、紫檀香、聚醚離子載體和植物木脂素等多種重要天然產(chǎn)物和生物活性分子的基本結(jié)構(gòu)單元。這些天然和非天然化合物顯示出重要的生物活性,例如抗生素、抗腫瘤、信息素和海洋毒素等[1]。例如,Eurothiocin B是一種重要的抗真菌劑[2];而(+)-Conocarpan表現(xiàn)出良好鎮(zhèn)痛活性和潛在藥用價值[3](圖 1)。因此發(fā)展高效簡捷的合成方法構(gòu)建二氫苯并呋喃是一項非常有意義的研究。

圖1 含二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)生物活性分子

對于有機氟化學(xué)的研究越來越熱門,是因為氟元素極大的電負(fù)性和較小的原子半徑導(dǎo)致氟原子引入有機化合物后往往會改變該類物質(zhì)的化學(xué)和物理性質(zhì)。目前為止,在有機化合物中引入的含氟官能團除了單一氟原子以外還有三氟甲基,硫三氟甲基,氧三氟甲基等,另外一個重要的研究方向就是將二氟甲基(CF2)高效地安裝在普通有機化合物中,以合成更加有意義的分子[4]。作為重要的含氟基團之一,二氟甲基基團在生命科學(xué)和有機合成中是一種有價值的結(jié)構(gòu)基序[5]。原因是二氟甲基基團被認(rèn)為是一種氧原子或羰基的生物等排體和親脂性氫鍵供體,在藥物設(shè)計中被用來取代羥基、氨基和硫醇,以增加藥物分子的活性[6]。為了滿足藥物發(fā)現(xiàn)日益增長的需求,將二氟甲基引入到常規(guī)有機化合物中以調(diào)節(jié)它們的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)具有重要價值。

基于二氫苯并呋喃和二氟甲基在生物學(xué)上的意義和其在有機化學(xué)中的合成價值,化學(xué)家們期望將這兩個重要的結(jié)構(gòu)片段通過化學(xué)手段將其拼接合成具有特殊活性的化合物,因此化學(xué)家們做了長久的研究。在現(xiàn)代有機發(fā)展的合成方法中,串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)[7]由于在一個反應(yīng)條件下完成了多個化學(xué)轉(zhuǎn)化,可以一步生成多個化學(xué)鍵,因而有著較高的合成效率和原子經(jīng)濟性。因此,近年來串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)成為合成多官能化二氫苯并呋喃的重要方法[8]。本文根據(jù)已報道的文獻(xiàn),綜述了通過催化烯烴、烯炔串聯(lián)環(huán)化策略實現(xiàn)二氟烷基取代二氫苯并呋喃的高效合成方法。

1 鈀催化烯炔環(huán)化合成二氟烷基二氫苯并呋喃

因為過渡金屬催化的高效率和高選擇性,過渡金屬催化研究受到越來越多有機工作者的關(guān)注。其中,過渡金屬鈀在催化碳?xì)滏I官能化反應(yīng)、碳氮鍵活化和插羰反應(yīng)等多類反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性。因此有機化學(xué)家們嘗試將鈀催化策略運用于二氟烷基取代二氫苯并呋喃的合成中。2017年,江煥峰課題組開發(fā)了一種鈀催化的烯烴氟烷基化環(huán)化反應(yīng),一步形成Csp3-CF2和C-O鍵得到二氟烷基化的2,3-二氫苯并呋喃衍生物(圖2)[9]。該反應(yīng)以2-烯丙基苯酚和碘代二氟乙酸乙酯為底物進(jìn)行探究,通過條件篩選發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)作為催化劑, 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)作為配體,同時在醋酸鉀(KOAc)作用下能夠以最優(yōu)的產(chǎn)率得到二氟烷基二氫苯并呋喃。該反應(yīng)具有優(yōu)異的底物范圍,含吸電子(如鹵素、乙酰、硝基、甲酰基、氰基)和供電子(如羥基和醚)取代基的底物均能以較好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此外,該反應(yīng)也兼容多類碘代二氟試劑,如碘代全氟丙烷、碘代全氟丁烷和碘代全氟己烷等。廣泛的底物范圍為產(chǎn)物的后續(xù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了可能。除此以外,作者通過機理實驗驗證了該反應(yīng)涉及自由基過程,并推斷該反應(yīng)經(jīng)歷了零價鈀Pd(0)到一價鈀Pd(I)再到二價鈀Pd(II)的催化循環(huán)過程。詳細(xì)的機理研究為后續(xù)的合成提供了理論基礎(chǔ)。

圖2 鈀催化烯烴環(huán)化合成二氟烷基化2,3-二氫苯并呋喃

在此之后,張鵬波課題組于2020年報道了鈀催化烯基芳炔的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)直接合成二氫苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚等雜環(huán),并通過1,6-雙官能化在雜環(huán)骨架上同時引入了二氟烷基和芳基,實現(xiàn)了多官能化合物的高效合成(圖3a)[10]。該工作以苯酚連接的1,6-烯炔作為底物,碘代二氟烷基衍生物作為氟化試劑,芳基硼酸作為偶聯(lián)試劑,雙(三苯基磷)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)作為催化劑,雙(2-二苯基磷苯基)醚(DPE-phos)作為配體,通過碳酸銫的加入得到了最優(yōu)的反應(yīng)條件。值得注意的是,該反應(yīng)對溶劑的兼容性較好,1,4-二氧六環(huán)(Dioxane)和1,2-二氯乙烷(DCE)有類似的反應(yīng)效果。另外作者將二氟烷基二氫苯并呋喃通過三氟甲磺酸鐵(Fe(OTf)3)催化進(jìn)一步實現(xiàn)了產(chǎn)物的異構(gòu),得到了二氟烷基苯并呋喃及其衍生物。通過對反應(yīng)的深入探究,該課題組使用二苯基膦氧氫替換芳基硼酸,又運用同樣的策略完成了二氟烷基膦酰雙官能化二氫苯并呋喃等雜環(huán)分子的合成(圖3b)[11]。在此反應(yīng)中,Csp3-CF2、Csp3-Csp2和Csp2-P(O)鍵可以一步形成,突出了該反應(yīng)的高效性。對于以上兩例反應(yīng),作者對反應(yīng)機理進(jìn)行了深入的探究,例如自由基捕捉實驗和中間體實驗。作者通過對控制性實驗分析發(fā)現(xiàn)以上兩例反應(yīng)均有自由基參與,并推導(dǎo)出了如圖4所示機理循環(huán)圖。首先Pd(0)與碘代二氟試劑發(fā)生單電子氧化生成二氟烷基自由基A并得到Pd(I),二氟烷基自由基A隨后與烯基發(fā)生自由基加成得到烷基自由基B,B緊接著與炔基發(fā)生1,6自由基環(huán)加成反應(yīng)得到烯基自由基C。該烯基自由基C在之前生成的Pd(I)作用下攫取碘代二氟試劑的碘生成二氟烷基化碘化的二氫苯并呋喃等雜環(huán)分子中間體D。從C到D的過程中,Pd(I)被還原成Pd(0),也得到了活性的自由基物種A。由于碘代物的氧化性,因此中間體D與Pd(0)發(fā)生氧化加成得到活性Pd(II)中間體E,隨后與芳基硼酸發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化或與二苯基膦氧氫發(fā)生配體交換得到新的中間體F或G,最后還原消除得到相應(yīng)的目標(biāo)分子,而解離之后的Pd(0)繼續(xù)催化循環(huán)。在整個催化循環(huán)中,過渡金屬鈀的循環(huán)數(shù)決定了反應(yīng)的效率。此外,反應(yīng)中配體對金屬鈀電性的調(diào)控也起到了關(guān)鍵性作用,堿的加入會使催化循環(huán)的效率提高,降低鈀物種的損耗。

圖3 鈀催化1,6烯炔環(huán)化合成二氫苯并呋喃等雜環(huán)分子

圖4 鈀催化烯基芳炔串聯(lián)環(huán)化雙官能化的機理

2 可見光協(xié)同過渡金屬催化串聯(lián)環(huán)化合成二氟烷基二氫苯并呋喃

可見光誘導(dǎo)催化利用光照來激發(fā)電子引發(fā)化學(xué)反應(yīng),可在溫和條件下實現(xiàn)化學(xué)鍵的斷裂與重組,從而完成各種化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化[12]。相較于傳統(tǒng)的熱反應(yīng),可見光參與的反應(yīng)具有綠色環(huán)保、反應(yīng)條件溫和以及選擇性易于控制等眾多優(yōu)勢。我們課題組同樣致力于光催化雜環(huán)分子的合成。2019年,我們通過可見光催化不飽和羧酸、醇和磺胺的親核環(huán)化實現(xiàn)了二氟膦?；臍溥秽?、吡咯烷和內(nèi)酯的綠色合成(圖5)[13]。

2020年,羅人仕課題組報道了一例利用廉價易得的碘代二氟試劑在光氧化催化作用下的烯烴的氧氟烷基化環(huán)化反應(yīng)(圖6)[14]。該反應(yīng)以烯丙基苯酚為原料,在藍(lán)光照射激發(fā)下與碘代二氟試劑發(fā)生反應(yīng),以優(yōu)異的收率生成了一系列的二氟烷基化2,3-二氫苯并呋喃衍生物。該反應(yīng)需要光敏劑三聯(lián)吡啶合銥(fac-[Ir(ppy)3])的參與,堿(三乙烯二胺,DABCO)也是必不可少的添加劑。與過渡金屬催化的熱反應(yīng)相比,光誘導(dǎo)的二氟烷基化反應(yīng)只需要較低的催化劑投入量,使得光協(xié)同過渡金屬催化的策略更加廉價、高效,更加符合現(xiàn)代有機合成的發(fā)展,也為此類反應(yīng)的工業(yè)化發(fā)展提供了一種可能。為了探究該光協(xié)同過渡金屬銥催化的反應(yīng)機理,作者進(jìn)行了一系列的控制性實驗,如自由基捕捉實驗和循環(huán)伏安實驗。通過機理實驗表明,該反應(yīng)存在一個自由基/單電子轉(zhuǎn)移途徑的過程。該反應(yīng)可能的機理是,首先光敏劑fac-[Ir(ppy)3]在藍(lán)光照射下成為激發(fā)態(tài)的活性銥催化劑,然后活性催化劑與碘代二氟試劑發(fā)生自由基/單電子轉(zhuǎn)移得到二氟烷基自由基和四價銥。二氟烷基自由基與碳碳雙鍵進(jìn)行自由基加成得到碳自由基,并立即被四價銥氧化成碳正離子。碳正離子最后被鄰位的羥基親核進(jìn)攻環(huán)化得到目標(biāo)分子。

圖6 光催化烯烴氧氟烷基化環(huán)化合成二氟烷基2,3-二氫苯并呋喃

3 無金屬參與烯烴環(huán)化合成二氟烷基二氫苯并呋喃

盡管過渡金屬和可見光催化的方法在二氟烷基二氫苯并呋喃的合成方面已經(jīng)取得了很大的成就,但開發(fā)更加綠色且簡捷的將二氟烷基結(jié)構(gòu)基序引入到有機化合物中的策略仍然是非常值得研究的課題。2020年,賀春陽課題組通過1,4-二甲基哌嗪和二氟烷基碘化物的非共價相互作用[15]促進(jìn)2-烯丙基苯酚和2-烯丙基苯胺的直接二氟烷基化環(huán)化反應(yīng)(圖7)[16]。此方法利用烯丙基苯酚衍生物和碘代二氟乙酸乙酯在無金屬的參與下合成了一系列二氟烷基化2,3-二氫苯并呋喃衍生物。在機理探究方面,作者也進(jìn)行了自由基捕捉和中間體的控制性實驗,驗證該反應(yīng)經(jīng)歷了二氟烷基自由基過程。重要的是,作者通過碘代二氟試劑與1,4-二甲基哌嗪的吸收光譜驗證了二者之間存在非共價鍵作用。作者推斷,非共價鍵作用是通過叔胺的孤對電子與碘代二氟試劑中碳碘鍵之間相互作用,并通過該作用削弱了碳碘鍵之間的共價鍵鍵能,促進(jìn)二氟烷基自由基的生成。與過渡金屬催化不一樣的是,該反應(yīng)只需要特定叔胺的參與,反應(yīng)成本更低,更利于該反應(yīng)的工業(yè)化發(fā)展。

圖7 非共價相互作用促進(jìn)2-烯丙基苯酚直接二氟烷基化環(huán)化反應(yīng)

4 總結(jié)與展望

綜述二氟烷基取代的二氫苯并呋喃合成方法,主要分為三類,包括過渡金屬鈀催化的烯烴、烯炔環(huán)化反應(yīng);光協(xié)同過渡金屬銥催化的烯烴環(huán)化反應(yīng);非共價相互作用促進(jìn)烯烴環(huán)化反應(yīng)。盡管以上三類反應(yīng)在合成二氟烷基二氫苯并呋喃方面取得了一定成就,但是目前的合成方法依然存在需要改進(jìn)的地方:(1)使用過渡金屬催化劑使得反應(yīng)成本增加難以實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn);(2)目前的底物范圍依然十分有限,大多數(shù)使用烯丙基苯酚或烯基苯炔,復(fù)雜結(jié)構(gòu)底物的二氟烷基化合成二氫苯并呋喃反應(yīng)鮮有報道;(3)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)單一,難以應(yīng)用于具有潛在生物活性分子的轉(zhuǎn)化;(4)烯炔參與的雙官能化反應(yīng)類型單一,基于串聯(lián)反應(yīng)的多步合成思路仍有待發(fā)展和推廣;(5)多取代的二氫苯并呋喃含有多個手性中心,但是以上方法在不對稱合成方面卻沒有涉及,這使得該類分子在藥物或其他方面的潛在應(yīng)用受到限制。面臨以上的問題,因此需要有機化學(xué)家提出更高效的合成策略,發(fā)展更完善的反應(yīng)體系;擴大底物范圍,加強產(chǎn)物應(yīng)用潛力探究。二氫苯并呋喃和含氟化合物在藥物化學(xué)的價值正在被不斷地探究和驗證。因此,簡捷高效地合成多取代二氟烷基二氫苯并呋喃及其衍生物將會在藥物和相關(guān)學(xué)科大放異彩。