孫雪影，劉李

（中國藥科大學藥學院藥物代謝研究中心，江蘇 南京 210009）

1 有機陰離子轉(zhuǎn)運體概述

1.1 有機陰離子轉(zhuǎn)運體結(jié)構(gòu)

有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporter，OAT）屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運體22（SLC22）亞家族。截至目前，研究發(fā)現(xiàn)SLC22亞家族OAT包括10個OAT（OAT1-10）和1個尿酸轉(zhuǎn)運體（URAT1）。OAT約由540 ～ 560個氨基酸組成，共有12個跨膜結(jié)構(gòu)域，游離的羧基和氨基定位在胞內(nèi)側(cè)。在第1個和第2個跨膜域之間有一個大的疏水環(huán)，環(huán)上有很多糖基化位點，而在胞內(nèi)有一個含有多個磷酸化位點的疏水環(huán)[1]。人OAT與大鼠和小鼠OAT具有較高同源性，如人OAT1蛋白與其他哺乳動物OAT1同源基因具有86% ～ 96%的序列一致性；人OAT2蛋白與大鼠OAT2氨基酸序列同源性為79%；人OAT3蛋白與大鼠OAT3和小鼠OAT3的氨基酸序列同源性分別為79%和78%[2]。

1.2 有機陰離子轉(zhuǎn)運體分布和功能特性

OAT的底物大致分為外源性藥物及其代謝產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)、環(huán)境毒素等。OAT系統(tǒng)最突出的特點是對底物的“多特異性”識別[3]。OAT1-3的底物具有較大的重合性。表1列舉了OAT1-4的內(nèi)源性底物和藥物底物[4]。OAT介導主動轉(zhuǎn)運過程，其中OAT1和OAT3屬“三級主動轉(zhuǎn)運”過程，即OAT1和OAT3通過與α-酮戊二酸交換方式逆負電荷轉(zhuǎn)運有機陰離子，而α-酮戊二酸梯度的維持依賴于Na+-二羧酸協(xié)同轉(zhuǎn)運，Na+梯度的維持依賴于Na+/K+-ATP酶[5]。而OAT7通過底物與短鏈脂肪酸交換介導有機陰離子的轉(zhuǎn)運[6]。OAT8可能依賴于V-ATPase發(fā)揮轉(zhuǎn)運功能[7]。OAT10可能是通過與琥珀酸交換方式逆負電荷實現(xiàn)有機陰離子的轉(zhuǎn)運[8]。其他OAT亞型的轉(zhuǎn)運機制尚不明確。

表1 有機陰離子轉(zhuǎn)運體1-4的底物Table 1 Substrates of organic anion transporters 1-4

OAT的功能與分布是相對應(yīng)的。OAT1最初由1997年Carlos E Lopez-Nieto等人鑒定并命名，其主要表達于腎臟，在大腦中有微弱表達[3]。OAT1定位在腎臟近端小管細胞基底側(cè)，負責將血漿中有機陰離子轉(zhuǎn)運到腎臟近端小管內(nèi)皮細胞中，進一步由多藥耐藥相關(guān)蛋白外排至腎小管管腔[3]。OAT3最初從大鼠腦中分離得到。大鼠OAT3的mRNA在大鼠腎臟、腦及肝臟表達量較高，在眼中表達微弱。人腎臟OAT3的功能與OAT1一致。分布在腦微血管內(nèi)皮細胞基底側(cè)的OAT3介導有機陰離子從腦組織到血漿的轉(zhuǎn)運，而分布在脈絡(luò)膜細胞頂膜側(cè)的OAT3可介導有機陰離子從腦脊液到血漿的轉(zhuǎn)運[9-11]。OAT4和OAT5主要表達在腎臟近端小管細胞頂膜側(cè)，OAT4介導尿酸等有機陰離子及全氟化學品從近端小管細胞到血液的重吸收[1,5]。OAT4在胎盤屏障上表達，定位在胎盤合胞體滋養(yǎng)細胞基底膜，介導激素、藥物、毒素從胎兒側(cè)到母側(cè)的清除，對胎兒有保護作用[12]。OAT2最初是從大鼠肝臟中分離出來的一種肝臟特異性轉(zhuǎn)運蛋白，在大鼠肝細胞基底側(cè)表達水平較高，在腎臟中表達水平較低，在腦中不表達；OAT7最初在人體肝臟中被發(fā)現(xiàn)，主要分布在肝細胞基底側(cè)。OAT2和OAT7負責將血漿中有機陰離子轉(zhuǎn)運到膽汁中排出體外[13]。OAT2在小鼠中的表達存在性別差異，雄性小鼠的OAT2mRNA主要表達在腎臟，在肝臟微弱表達，而雌性小鼠的OAT2mRNA在腎臟和肝臟中表達量均較高，這可以解釋藥物和化學物質(zhì)的藥代動力學和毒性動力學的性別相關(guān)差異[14]。OAT6最初在小鼠嗅覺黏膜上皮細胞上被發(fā)現(xiàn)，另有研究表明其在睪丸中也有表達，在其他器官不表達。OAT8在大鼠腎臟集合管插層細胞頂膜側(cè)中被發(fā)現(xiàn)，OAT9在小鼠肝臟和腎臟中被發(fā)現(xiàn)。OAT10表達在人腎臟近端小管細胞頂膜側(cè)，在腦、心臟、小腸和結(jié)腸中也有表達，主要介導尼古丁和尿酸的轉(zhuǎn)運[1]。URAT1最初在人腎臟中被發(fā)現(xiàn)，人和小鼠的URAT1在腎臟近端小管細胞頂膜側(cè)高表達，主要介導尿酸的重吸收；小鼠腦毛細血管內(nèi)皮細胞和脈絡(luò)叢也表達URAT1[15]。表2總結(jié)了OAT在大鼠、小鼠和人體內(nèi)的組織分布情況[1, 4, 16]。

表2 有機陰離子轉(zhuǎn)運體在大鼠、小鼠和人體內(nèi)的組織分布Table 2 Tissue distribution of organic anion transporters in rats, mice and humans

OAT不僅對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而且參與多種臨床藥物的藥物代謝動力學過程，如腎臟OAT1和OAT3通過影響抗病毒藥、抗癌藥、抗生素、抗高血壓藥、抗炎藥等藥物的排泄而影響藥物的血藥濃度和藥效。血腦屏障上表達的OAT3是某些有機陰離子藥物膜通透性較低的主要因素，如布美他尼通過作用于腦內(nèi)神經(jīng)元Na-K-Cl共轉(zhuǎn)運體1（NKCC1）來治療自閉癥、癲癇和新生兒癲癇，但由于血腦屏障上OAT3的外排作用限制了腦內(nèi)布美他尼的濃度，難以達到治療效果。同時給予OAT3抑制劑丙磺舒可抑制血腦屏障上OAT3的功能，增加布美他尼的腦組織藥物濃度，達到治療腦疾病的效果[17]。

2 疾病狀態(tài)下有機陰離子轉(zhuǎn)運體的表達和功能變化及其機制

在某些病理情況下，OAT的異常變化可能會影響許多臨床藥物的治療效果，闡明OAT在疾病狀態(tài)下的表達和功能變化及其機制對深入了解疾病的發(fā)生發(fā)展及指導臨床合理用藥具有重要意義。表3總結(jié)了疾病狀態(tài)下OAT的異常變化。

表3 疾病狀態(tài)下有機陰離子轉(zhuǎn)運體的表達和功能變化及其機制Table 3 Changes in expression and function of organic anion transporters and their mechanisms in disease states

2.1 腎損傷

2.1.1 急性腎損傷 急性腎功能衰竭是指短期內(nèi)引起的雙腎泌尿功能急劇障礙，以致機體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)嚴重紊亂的病理過程。導致急性腎損傷的原因一般有2種——缺血再灌注和藥源性急性腎損傷。腎毒性是很多臨床治療藥物的毒副作用之一，如順鉑、慶大霉素、氨基糖苷類抗生素、環(huán)孢素、葉酸、甲氨蝶呤和造影劑等[46]。急性腎損傷會導致有機陰離子轉(zhuǎn)運體的表達和功能下調(diào)，進而影響某些臨床治療藥物以及內(nèi)源性物質(zhì)的消除。缺血再灌注誘導的急性腎損傷大鼠腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達水平均下調(diào)，文獻表明這一過程是由環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）1代謝物通過EP4介導的。且有證據(jù)表明，低劑量的COX1抑制劑吲哚美辛和EP4拮抗劑L161982均可逆轉(zhuǎn)這一過程[18-19]。另有體外實驗表明，COX1代謝物PGE2可呈時間和濃度依賴性下調(diào)NRK-52E細胞上OAT1和OAT3的蛋白表達，證實了以上觀點[21]。OAT3蛋白表達下調(diào)部分導致OAT3的底物組胺H2受體拮抗劑法莫西汀在缺血再灌注誘導的急性腎損傷大鼠中腎臟排泄清除率降低，血漿藥物濃度升高[20]。在順鉑誘導的急性腎損傷大鼠模型中，血清中OAT3的經(jīng)典內(nèi)源性底物硫酸吲哚酚濃度顯著升高，伴隨著大鼠腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達水平降低。而給予順鉑造模大鼠硫酸吲哚酚的前體（吲哚）的吸附劑AST-120后，大鼠血漿硫酸吲哚酚濃度顯著下降，同時腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達水平恢復，提示硫酸吲哚酚和OAT1及OAT3的表達有密切關(guān)系，具體調(diào)控機制有待進一步研究[22]。對順鉑誘導的急性腎損傷大鼠給予OAT1和OAT3底物藥物頭孢地尼后，頭孢地尼藥物代謝動力學發(fā)生改變，表現(xiàn)為尿液累積排泄量降低，血藥濃度升高，這一現(xiàn)象與順鉑誘導的急性腎損傷大鼠腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達下調(diào)一致；OAT1和OAT3底物藥物頭孢妥侖主要通過膽汁排泄，在此模型中藥物代謝動力學不受影響[24]。腎損傷病人在進行抗生素治療時應(yīng)選擇頭孢妥侖，或者減少頭孢地尼的用藥劑量。另外順鉑會導致腎臟OAT5的蛋白表達呈時間依賴性下調(diào)，造模后第2 d在尿液中就檢測到大量的OAT5，因此尿液中OAT5的增多可能是急性腎損傷的早期生物標志物，它的出現(xiàn)早于尿素氮、肌酐等腎損傷標志物[23]。準確地建立OAT5的檢測手段以及明確OAT5異常變化與腎功能損傷的聯(lián)系是將OAT5作為腎損傷標志物的一個亟待解決的問題。葉酸誘導的急性腎損傷嚴重損害腎小球和腎小管，該模型大鼠腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達下調(diào)。OAT1底物貝洛替康在葉酸誘導的急性腎損傷大鼠中腎臟排泄清除率明顯降低[25]。甲氨蝶呤在臨床上被廣泛用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、急性白血病等疾病，有嚴重的腎毒性。在甲氨蝶呤誘導的急性腎損傷大鼠中，腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達下調(diào)，BCL6濃度下降。體外實驗表明，沉默BCL6阻斷了NRK-52E細胞上OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達。BCL6在胚胎發(fā)育和免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，可通過蛋白相互作用抑制NF-κB的活性。這些結(jié)果表明甲氨蝶呤誘導的急性腎損傷大鼠通過下調(diào)BCL6水平激活NF-κB信號通路，從而下調(diào)OAT1和OAT3[26]。

2.1.2 慢性腎損傷 慢性腎功能衰竭是指腎單位慢性進行性不可逆被破壞，殘存的腎單位不足以充分排出代謝廢物和維持內(nèi)環(huán)境恒定，導致代謝廢物和毒物在體內(nèi)蓄積，病人需要通過定期血液透析來排出毒素。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有100多種尿毒素在尿毒癥患者體內(nèi)蓄積，這些尿毒素很多都是OAT1和OAT3的底物[47]。慢性腎損傷會導致OAT的表達和功能發(fā)生改變，同時OAT的變化對慢性腎損傷的發(fā)展進程也起著關(guān)鍵作用。腺嘌呤誘導的慢性腎損傷模型是一種能夠很好地反映電解質(zhì)異常的模型，該模型大鼠腎臟OAT1、OAT3和URAT1的mRNA和蛋白水平均顯著下調(diào)，OAT1和OAT3的底物芐青霉素的腎臟攝取清除率明顯降低，說明OAT1和OAT3的功能降低[27]。5/6腎切除是常用來模擬人類慢性腎衰竭的大鼠模型。5/6腎切除慢性腎損傷大鼠腎臟OAT1、OAT2、OAT3和URAT1的mRNA和蛋白表達均下調(diào)，用該模型大鼠血清培養(yǎng)的人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細胞系（HK-2）得到了與體內(nèi)研究一致的結(jié)果，表明腎損傷大鼠血清中可能存在異常成分調(diào)控這些轉(zhuǎn)運體[28]。5/6腎切除也會降低大鼠腦OAT3的mRNA和蛋白表達水平，在用該模型大鼠血清培養(yǎng)的大鼠原代腦微血管內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞中進行的研究結(jié)果亦顯示OAT3水平下調(diào)，與體內(nèi)研究結(jié)果一致[29]。通常在疾病狀態(tài)下，Wnt/β-catenin信號通路被抑制。體內(nèi)研究表明，激活大鼠腦β-catenin后，血腦屏障上OAT3蛋白活性升高[48]，研究人員猜測慢性腎損傷狀態(tài)下血腦屏障上OAT3的下調(diào)可能與Wnt/β-catenin信號通路被抑制有關(guān)。此外，慢性腎損傷導致的多種并發(fā)癥與OAT轉(zhuǎn)運體有密切關(guān)系。如大量文獻證明腎損傷狀態(tài)下會出現(xiàn)行動性震顫、反射亢進、抑郁、煩躁和認知功能障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[49]。尿毒素蓄積是引發(fā)這一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的機制之一，大部分尿毒素是有機陰離子，如硫酸吲哚酚、馬尿酸、硫酸對甲酚及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物高香草酸、5-羥基吲哚乙酸、喹啉酸和犬尿喹啉酸等，這些物質(zhì)均會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，可能會直接影響血腦屏障上OAT3蛋白表達和功能，又因這些有機酸都是OAT3的底物[10,50]，且血腦屏障上表達OAT3，故這些有機酸類尿毒素可競爭性抑制腦內(nèi)有機酸小分子的外排，導致腦內(nèi)有機酸蓄積，產(chǎn)生以上中樞毒性[51]。

2.2 肝損傷

肝臟是外源性物質(zhì)代謝降解的主要器官，病毒、藥物、酒精和肥胖等因素都會引起肝損傷，導致肝臟纖維化，進而肝硬化，最后發(fā)展成為肝癌。肝臟上OAT參與膽汁的肝腸循環(huán)，其中OAT3在膽汁酸的腸-肝-腎軸的轉(zhuǎn)運中起重要作用，參與了膽汁酸的吸收、代謝和排泄[52]。OAT蛋白的變化最終會引起內(nèi)源性物質(zhì)和外源性藥物轉(zhuǎn)運速率異常改變，引起血漿中代謝物質(zhì)的累積。OAT2底物藥物恩替卡韋為鳥苷環(huán)戊酸類似物，是治療乙型肝炎的一線藥物，其通過抑制乙型肝炎病毒聚合酶活性發(fā)揮抗乙型肝炎病毒作用。肝硬化狀態(tài)下，肝臟OAT2下調(diào)，導致恩替卡韋在肝臟濃度降低，影響藥物的療效[53]。有文獻報道肝損傷狀態(tài)下，體內(nèi)TNF-α、IL-6等炎癥因子的異常升高可顯著下調(diào)肝臟細胞OAT2的mRNA表達水平[33]，這可能與藥物療效降低有關(guān)。臨床研究表明，部分肝癌患者對OAT2底物藥物5-氟尿嘧啶耐藥，這可能是由于肝細胞OAT2表達下調(diào)，肝臟5-氟尿嘧啶濃度降低所致。體外MTT實驗結(jié)果表明，OAT2的底物5-氟尿嘧啶抑制過表達OAT2的肝癌BEL-7402細胞的IC50是對正常BEL-7402細胞IC50的3倍以上[54]。有研究報道OAT2的表達減少會增加丙型肝炎中肝細胞癌的發(fā)生及復發(fā)風險，具有顯著的臨床意義[55]。在肝損傷模型中，造模持續(xù)時間和造模方式對OAT1和OAT3的表達調(diào)控并不一致。從肝臟流出的膽汁減少或受阻造成膽汁淤積是肝損傷的一種，α-萘基異硫氰酸酯和膽管結(jié)扎誘導的是膽汁淤積型肝損傷動物模型，這2種肝損傷誘導方式對腎臟OAT1和OAT3的調(diào)控不同——α-萘基異硫氰酸酯會下調(diào)腎臟OAT1和OAT3的蛋白表達水平，而膽管結(jié)扎3 d的大鼠模型中，腎臟OAT1表達下調(diào)，OAT3表達上調(diào)[16,30]。相反的是，膽管結(jié)扎18 h常被用來模擬急性阻塞性黃疸，該模型大鼠腎臟OAT1和OAT3蛋白表達水平升高，且OAT1和OAT3底物藥物呋塞米的排泄顯著增多，造成這一現(xiàn)象的原因是急性膽道阻塞大鼠肝功能異常所引起的腎臟OAT1和OAT3表達和功能代償性增加[31]。另有研究表明，急性膽道阻塞也會上調(diào)腎臟OAT5的蛋白表達[32]。

2.3 糖尿病

糖尿病是由多種原因引起的胰島素分泌不足以及靶細胞對胰島素敏感性降低，繼而引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪及水電解質(zhì)代謝異常的一種臨床綜合征。糖尿病作為一種系統(tǒng)性疾病可以引起多種組織、器官轉(zhuǎn)運體蛋白表達和功能的改變。諸多研究表明糖尿病可以改變許多藥物的體內(nèi)藥代動力學行為，因此研究糖尿病狀態(tài)下轉(zhuǎn)運體的表達和功能變化意義深遠。研究Ⅱ型糖尿病一般有3種常用的嚙齒類動物模型，即ob/ob（肥胖）小鼠、db/db（糖尿?。┬∈?，以及喂食高脂飼料并給予低劑量鏈脲佐菌素的大鼠。在ob/ob小鼠模型中，雌性和雄性小鼠腎臟OAT2的mRNA水平均顯著低于正常小鼠[34]。db/db小鼠腎臟OAT1和OAT2的mRNA也顯著下調(diào)[35]。相反的是，高脂喂養(yǎng)合并鏈脲佐菌素誘導的大鼠模型腎臟OAT2的蛋白表達上調(diào)了2倍。高水平的OAT2會增加藥物在腎臟的蓄積，進而增加具有腎臟毒性藥物的不良反應(yīng)[36]。

在單劑量腹腔注射鏈脲佐菌素誘導的Ⅰ型糖尿病大鼠腎皮質(zhì)中，硫酸雌酮攝取減少與OAT3的表達降低有關(guān)，而胰島素和阿托伐他汀聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)OAT3表達和功能的下調(diào)，并伴隨丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）水平恢復正常，提示可能是胰島素治療消除了高血糖導致的氧化應(yīng)激[37]。體外實驗也表明胰島素可濃度依賴性上調(diào)人cos-7細胞上OAT4的蛋白表達和轉(zhuǎn)運功能[40]，提示糖尿病狀態(tài)下OAT表達和功能下調(diào)可能與胰島素缺乏有密切關(guān)系。OAT1和OAT3的底物藥物如呋塞米和芐氟噻嗪通過影響腎臟近端小管上皮細胞顯示其利尿作用。多項研究表明，OAT1或OAT3缺乏會損害呋塞米和芐氟噻嗪的利鈉作用，推測糖尿病引起的OAT表達和功能降低可能會削弱利尿劑的利尿作用。在OAT3-/-小鼠和OAT1-/-小鼠模型中，呋塞米和芐氟噻嗪的劑量-尿鈉曲線均發(fā)生顯著右移，呋塞米在OAT3-/-小鼠中鈉排泄的EC50是野生型小鼠的3倍，芐氟噻嗪在OAT3-/-小鼠中鈉排泄的EC50是野生型小鼠的2.5倍；呋塞米在OAT1-/-小鼠中鈉排泄的EC50是野生型小鼠的5倍，芐氟噻嗪在OAT1-/-小鼠中鈉排泄的EC50是野生型小鼠的4倍[38]。與此推論一致，托拉塞米的利尿效率在四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中均顯著降低[39]。這些結(jié)果也可以解釋糖尿病患者需要更高劑量呋塞米的臨床發(fā)現(xiàn)。在Ⅰ型糖尿病Ins2Akita小鼠模型中，小鼠腎臟OAT1、OAT3和OAT5的mRNA表達水平顯著降低，OAT3蛋白表達水平顯著降低[41]。OAT1/3底物恩格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，在OAT1-/-和OAT3-/-小鼠中，恩格列凈的降糖作用顯著低于其對正常小鼠的作用，這表明腎臟OAT3的下調(diào)會降低恩格列凈的降糖作用[56]。另有動物實驗結(jié)果表明，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可增加OAT3的表達及有機陰離子的清除率，這與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的糖尿病病人有機陰離子馬尿酸鹽的清除率增加的結(jié)果一致[57]。進一步研究表明，血管緊張素Ⅱ下調(diào)人cos-7細胞上OAT3膜蛋白表達，抑制OAT3底物硫酸雌酮的攝取，而PKC抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這一過程，證明血管緊張素Ⅱ通過激活PKC通路下調(diào)OAT3蛋白表達[58]。這一過程是通過泛素化連接酶Nedd4-2磷酸化實現(xiàn)的，Nedd4-2磷酸化可以增加OAT的泛素化，加速OAT從細胞膜轉(zhuǎn)向胞內(nèi)進而被降解。PKC激活對OAT的調(diào)控存在時間差異，短期激活PKC，加速了OAT蛋白的泛素化，進而導致OAT蛋白的內(nèi)吞加速，表現(xiàn)為總蛋白水平不變，膜蛋白水平降低，轉(zhuǎn)運活性下降；長期激活PKC，可促進蛋白酶體途徑對OAT的降解作用，表現(xiàn)為總蛋白水平降低，轉(zhuǎn)運活性降低[59]。

2.4 其他疾病

急性腎損傷是急性心肌梗死的常見并發(fā)癥，心肌缺血再灌注誘導的心肌梗死大鼠腎功能受損伴隨著OAT1和OAT3轉(zhuǎn)運功能下降，OAT1功能下降可能會進一步加重腎損傷，這可能是預防急性心肌梗死后腎功能損傷的一個潛在治療靶點[43]。阿爾茨海默病患者腎功能受損，腎小球濾過率降低。蛋白質(zhì)組學研究結(jié)果表明阿爾茨海默病小鼠腎臟藥物轉(zhuǎn)運體表達和功能發(fā)生顯著變化，其中腎臟OAT3蛋白表達水平升高1.3倍，這可能會影響作為轉(zhuǎn)運體底物的藥物和代謝物的清除[42]。高尿酸血癥是一種常見的代謝性疾病，尿酸水平的顯著升高與痛風、肝腎功能障礙、全身炎癥、心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。氧嗪酸誘導的高尿酸血癥小鼠其腎臟OAT1的mRNA和蛋白表達水平顯著降低，URAT1的mRNA和蛋白表達水平顯著升高，OAT3的蛋白和mRNA水平無變化[44]。高尿酸血癥大鼠腎臟OAT1和OAT3的mRNA和蛋白表達水平均降低，伴隨著OAT1和OAT3底物甲氨蝶呤和頭孢氨芐血藥濃度的升高[45]。

3 有機陰離子轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用

由于OAT底物的廣泛性，該轉(zhuǎn)運體可能會引起藥物相互作用，尤其是以腎OAT1或OAT3介導消除為主的藥物。FDA指南建議，候選藥物原型的腎主動分泌清除率大于或等于藥物總清除率的25%時，要通過體外過表達OAT1/3的CHO細胞株、HEK293細胞株或MDCK細胞株評估該藥物是否為OAT1/3的底物和抑制劑。如果候選藥物在轉(zhuǎn)染OAT1或OAT3的細胞中的攝取率是在對照細胞（或含有空白載體的細胞）中的2倍及以上，或OAT1或OAT3的已知抑制劑在高于其抑制常數(shù)（Ki）或者IC50至少10倍的濃度時，使候選藥物的攝取降低至50%以下，這提示候選藥物可能是OAT1或OAT3的底物。采用過表達OAT1/3的細胞株考察候選藥物對已知OAT1/3底物攝取的抑制能力，如果OAT1或OAT3的候選藥物穩(wěn)態(tài)下最大游離血漿濃度（Imax,u）與IC50比值≥0.1，則候選藥物可能會在體內(nèi)抑制這些轉(zhuǎn)運體的功能。若體外實驗表明候選藥物是OAT1或OAT3的底物和抑制劑，應(yīng)基于安全性和有效性考慮是否進行臨床藥物相互作用研究[60]。有研究報道，β內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦的腎臟清除率占總清除率的84.6%；利用過表達OAT1或OAT3的HEK293細胞株研究阿維巴坦的攝取，結(jié)果表明阿維巴坦是OAT1/3的底物[61]。另有文獻報道，質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑與抗葉酸藥物培美曲塞均通過腎臟OAT3分泌消除，蘭索拉唑通過抑制培美曲塞的腎臟消除，增加培美曲塞的血漿濃度，進而加重培美曲塞的血液毒性[62]。又如OAT3底物阿昔洛韋在尿液中溶解度低，容易在腎小管形成結(jié)晶，OAT3抑制劑丙磺舒通過減少阿昔洛韋的腎清除，從而降低阿昔洛韋在腎中的暴露量，減輕阿昔洛韋的腎小管結(jié)晶不良反應(yīng)[63]。OAT對藥物的體內(nèi)處置有重要作用，肝、腎功能不全或患有糖尿病等疾病的患者除了聯(lián)合用藥時可能會發(fā)生藥物相互作用以外，這些疾病本身引起的腎臟OAT1/3功能和表達的變化，也會顯著影響OAT1/3的底物藥物如青霉素、頭孢地尼的藥物代謝動力學行為[24,27]，因此疾病狀態(tài)下基于轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用的研究更復雜且意義重大。

4 結(jié)語與展望

OAT在組織和體液之間起著運輸小分子內(nèi)源性代謝物、藥物和毒素的作用。腎損傷、肝損傷和糖尿病等疾病狀態(tài)下，腎臟、肝臟和血腦屏障上OAT的表達和功能會發(fā)生異常變化。這些變化導致藥物經(jīng)轉(zhuǎn)運體和代謝酶作用時，其體內(nèi)處置過程不同于正常機體功能下的體內(nèi)處置過程，導致藥物在體內(nèi)的作用時間和作用強度發(fā)生改變，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至嚴重毒副作用，這增加了藥物臨床治療的不確定性，也給臨床用藥增加了難度。因此需要進一步研究OAT和各種疾病之間的聯(lián)系，以提高治療效果，減少可能的毒性。另外，目前有關(guān)OAT的研究多停留在動物層面，考慮到種屬差異，采用通過基因編輯表達人OAT的動物模型研究疾病狀態(tài)下OAT功能和表達的改變，以完成從動物數(shù)據(jù)到人體數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化，或?qū)⒊蔀槲磥淼难芯恐攸c。