馬娟，潘婭麗

（上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司，上海 200126）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒）感染（COVID-19）是一種由新冠病毒感染宿主引起的疾病，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020年3月11日宣布其全球大流行。截至2023年6月21日，全球共計報告超過7.6億例COVID-19確診病例，死亡人數(shù)超過694萬。新冠病毒屬冠狀病毒大家族，是一種單鏈正股RNA（+ssRNA）病毒，具有單個線性RNA片段[1]。RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）是病毒快速復(fù)制的核心蛋白，針對RdRp的抗病毒藥物是當(dāng)前主流研發(fā)方向之一[2]。本文介紹了RdRp抑制劑氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維?；代號：VV116或JT001）的臨床研發(fā)實踐，旨在為突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需藥物的研發(fā)提供思路與參考。

1 氫溴酸氘瑞米德韋片特點

氫溴酸氘瑞米德韋片是由上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司（以下簡稱君實生物）研發(fā)的一種核苷異丁酸酯前藥，進入體內(nèi)后被代謝為核苷形式116-N1，116-N1進一步在細胞內(nèi)形成具有抗病毒活性的核苷三磷酸活性形式（116-NTP），其通過抑制新冠病毒RdRp發(fā)揮抗病毒作用。如圖1所示，氫溴酸氘瑞米德韋可靶向新冠病毒RdRp高度保守的活性中心，在病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

圖1 氫溴酸氘瑞米德韋的作用機制Figure 1 Action mechanism of deuremidevir hydrobromide

新冠病毒RdRp的活性中心高度保守，因此以RdRp為靶點的藥物有較高的耐藥屏障[3]。氫溴酸氘瑞米德韋及其核苷結(jié)構(gòu)116-N1在Vero E6細胞中，對新冠病毒原始病毒株及貝塔、德爾塔、奧密克戎變異株均有抗病毒活性。體外研究結(jié)果表明，氫溴酸氘瑞米德韋與經(jīng)CYP450酶代謝的藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。在人肝微粒體中進行的體外研究表明，116-N1對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5基本無抑制作用。在人原代肝細胞中進行的體外研究表明，116-N1對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無誘導(dǎo)作用。用于評價氫溴酸氘瑞米德韋遺傳毒性的Ames試驗、中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗及大鼠骨髓微核試驗的結(jié)果均為陰性。

關(guān)于氫溴酸氘瑞米德韋片的一項已完成的Ⅲ期臨床試驗（JT001-010）數(shù)據(jù)[4]及另一項已完成的Ⅲ期臨床試驗（JT001-015）期中分析數(shù)據(jù)顯示，氫溴酸氘瑞米德韋片（每12 h給藥1次，連續(xù)5 d，第1 d每次0.6 g，第2—5 d每次0.3 g）相比于安慰劑，可將輕中度COVID-19患者持續(xù)臨床癥狀消失時間縮短2 d（氫溴酸氘瑞米德韋片組與安慰劑組分別為10.9和12.9 d），且有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異；伴有進展為重癥或死亡的高風(fēng)險因素的輕中度COVID-19患者，至持續(xù)臨床恢復(fù)時間和至持續(xù)癥狀消失的時間均非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）。病毒學(xué)指標方面，氫溴酸氘瑞米德韋片組新冠病毒的載量、Ct值較基線的變化均優(yōu)于安慰劑組，至首次病毒轉(zhuǎn)陰時間、轉(zhuǎn)陰比例、Ct值較基線變化與Paxlovid相當(dāng)。整體不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，整體不良事件發(fā)生率低于Paxlovid。

2 臨床研發(fā)歷程

2023年1月28日，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）應(yīng)急審評審批，氫溴酸氘瑞米德韋片附條件獲批上市，距離2021年11月2日獲得NMPA藥物臨床試驗批件不到15個月。本項目的快速推進得益于氫溴酸氘瑞米德韋片良好的臨床有效性和安全性；此外，及時優(yōu)化和調(diào)整臨床試驗方案、充分整合研究團隊，也發(fā)揮了重要的推動作用。

氫溴酸氘瑞米德韋片在我國已完成的臨床試驗詳見表1。

表1 氫溴酸氘瑞米德韋片在中國已完成的臨床試驗列表Table 1 List of completed clinical trials of deuremidevir hydrobromide tablets in China

2.1 三項Ⅰ期臨床試驗

為加快研發(fā)速度，基于氫溴酸氘瑞米德韋片良好的臨床前安全性，君實生物研究團隊開展了其單次給藥劑量遞增（SAD）研究、多次給藥劑量遞增（MAD）研究，以及食物對藥代動力學(xué)的影響（FE）研究共3項Ⅰ期臨床試驗。2021年11月啟動氫溴酸氘瑞米德韋片在我國的首次人體試驗（first in human，F(xiàn)IH），即SAD研究。同時，君實生物根據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)以及SAD研究中已完成的劑量組盲態(tài)安全性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，開始準備MAD研究方案，當(dāng)SAD研究劑量爬坡到MAD研究中預(yù)定劑量并獲得其盲態(tài)安全性及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)后，啟動MAD研究。與此同時，F(xiàn)E研究也同步開展。上述3項Ⅰ期臨床研究表現(xiàn)出良好的安全性和藥代動力學(xué)特性，相關(guān)數(shù)據(jù)于2022年3月在學(xué)術(shù)期刊《中國藥理學(xué)報》發(fā)表[5]。3項研究共入組86例健康受試者，SAD研究顯示氫溴酸氘瑞米德韋片半衰期為4.80 ～ 6.95 h；SAD研究中氫溴酸氘瑞米德韋片在25 ～ 800 mg劑量范圍內(nèi)單次給藥以及MAD研究中在200 ～ 600 mg范圍內(nèi)多次給藥，均顯示藥物暴露量隨劑量成比例增加；FE研究顯示標準餐對峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）無影響。三項Ⅰ期試驗均顯示良好的安全性：無嚴重不良事件發(fā)生，且未見依據(jù)常見不良事件術(shù)語評定標準（CTCAE）評為3級及以上的不良事件發(fā)生。三項Ⅰ期試驗數(shù)據(jù)支持后續(xù)試驗的推薦劑量為200 mg 或以上，但不超過 600 mg，每天口服2次，且不超過 5.5 d。

2.2 JT001-010研究

2022年3月底，上海COVID-19疫情防控形勢嚴峻復(fù)雜，君實生物研究團隊立即開展氫溴酸氘瑞米德韋片對比Paxlovid的非劣效的臨床試驗（代號JT001-010），該試驗為首個與WHO推薦的一線治療藥物Paxlovid進行對比的前瞻性隨機對照臨床試驗?；诋?dāng)時伴有進展為重癥的高風(fēng)險因素的輕中度COVID-19患者群體特征，研究設(shè)計進一步優(yōu)化，是否接種過新冠疫苗均可入組，主要終點被設(shè)定為更適用于奧密克戎變異株疾病特征的“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間”。試驗數(shù)據(jù)于2022年12月在學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）[4]發(fā)表，試驗達到預(yù)設(shè)終點，氫溴酸氘瑞米德韋片組（每12 h給藥1次，連續(xù)5 d，第1 d每次0.6 g，第2—5 d每次0.3 g）與Paxlovid組的至持續(xù)臨床恢復(fù)時間中位數(shù)分別為4和5 d，風(fēng)險比（HR）為1.17（95% CI為1.02 ～ 1.36），大于預(yù)設(shè)的非劣效界值0.8，由于HR的95% CI雙側(cè)邊界均大于1，試驗達到了統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效；至持續(xù)臨床癥狀消失時間中位數(shù)均為7 d（HR為1.06，95% CI為0.91 ～ 1.22）；所有受試者均未進展為（危）重癥COVID-19或死亡；至首次新冠病毒轉(zhuǎn)陰的時間中位數(shù)均為7 d（HR 為0.99，95% CI為0.85 ～ 1.14）；氫溴酸氘瑞米德韋片組不良事件發(fā)生率低于Paxlovid組（67.4%vs77.3%），整體安全性良好。該試驗為單盲設(shè)計，研究過程中研究醫(yī)生和研究團隊都是盲態(tài)，受試者是非盲態(tài)，由于Paxlovid彼時已在中國、美國、歐盟國家等全球多國獲批上市且被WHO推薦為治療輕中度COVID-19的一線藥物[6]，接受氫溴酸氘瑞米德韋片治療的非盲受試者有可能更容易主觀認為該藥效果欠佳或有更多的不良反應(yīng)，從而對氫溴酸氘瑞米德韋片的療效或安全性結(jié)果產(chǎn)生不利的影響，在這種潛在可能的影響下，試驗終點達成更加說明氫溴酸氘瑞米德韋片具有良好的臨床有效性和安全性。

2.3 JT001-015研究

不同于JT001-010試驗，為滿足普通COVID-19患者感染新冠病毒后減輕癥狀和縮短病程的需求，君實生物啟動了JT001-015研究，該試驗覆蓋更廣的患者人群即輕中度COVID-19患者，無論其是否伴有進展為重癥或死亡的高風(fēng)險因素，均有機會入組。試驗主要終點“至持續(xù)臨床癥狀消失的時間”的設(shè)計分別參考了2022年2月NMPA發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]中建議的“在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間”，以及2020年9月美國FDA發(fā)布的《COVID-19預(yù)防或治療藥物臨床試驗中門診成人及青少年受試者COVID-19相關(guān)癥狀評估的指南》[8]。為了保證作為主要終點的受試者自評分數(shù)據(jù)的真實性和數(shù)據(jù)質(zhì)量，研究采用了電子患者報告結(jié)局（Epro）設(shè)計。君實生物在研究方案的整體設(shè)計和重點細節(jié)方面與藥品審評中心（CDE）的臨床和統(tǒng)計專家進行了充分的溝通交流并達成了一致。試驗進行過程中經(jīng)歷了2022年12月7日國家防疫政策的重大調(diào)整，大多數(shù)COVID-19患者不再入住既往的定點救治醫(yī)院，而是廣泛地分布在多數(shù)醫(yī)院的不同科室，這對入組又造成了重大影響。研究團隊根據(jù)新的COVID-19診療路徑迅速調(diào)整入組策略，不到3個月完成了全部1369例受試者入組。該試驗入組迅速歸因于君實生物對研究中心的前瞻性布局，為未來的可能入組的中心做好前期準備，同時根據(jù)不同中心的情況，指導(dǎo)詳細的操作流程，在疫情復(fù)雜變化及防疫政策調(diào)整的情況下確保了研究質(zhì)量。期中分析數(shù)據(jù)顯示，氫溴酸氘瑞米德韋片5 d治療組和安慰劑組根據(jù)Kaplan-Meier法估算的至持續(xù)臨床癥狀消失（即連續(xù)2 d 11項癥狀評分為0分的第1 d）的中位時間分別為10.9和12.9 d，基于分層的Peto-Peto-Prentice檢驗結(jié)果，氫溴酸氘瑞米德韋片對比安慰劑組生存函數(shù)有顯著差異（雙側(cè)P值為0.0023）。在改良意向性分析集（Mitt）中，所有與癥狀相關(guān)的次要終點，包括至持續(xù)臨床癥狀消失（連續(xù)3 d 11項癥狀評分為0的第1 d）的時間和至持續(xù)臨床癥狀緩解（連續(xù)2 d及連續(xù)3 d 11項癥狀評分不高于1的第1 d）的時間，分析結(jié)果均顯示氫溴酸氘瑞米德韋片較安慰劑組有所縮短，基于分層的Peto-Peto-Prentice檢驗結(jié)果均有顯著性差異。氫溴酸氘瑞米德韋片組的病毒載量及Ct值等病毒學(xué)指標較基線的變化均優(yōu)于安慰劑組，與主要療效終點趨勢一致。安全性方面，氫溴酸氘瑞米德韋片組不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組更低，未見嚴重或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)。揭盲后，研究團隊僅用3 d就完成了新藥上市申請材料的撰寫和遞交。氫溴酸氘瑞米德韋片作為應(yīng)急藥物，審評過程獲得了NMPA全力支持，從上市受理到獲批僅用了11 d。

3 結(jié)語

2023年1月6日，國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局印發(fā)了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[9]；3月1日，國家衛(wèi)生健康委員會將先諾特韋片/利托那韋片組合包裝和氫溴酸氘瑞米德韋片納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，用于治療輕、中型COVID-19的成年患者[10]。中國疾病預(yù)防控制中心于2023年4月8日發(fā)布的《全國新型冠狀病毒感染疫情情況》[11]顯示，COVID-19患者雖然已大幅減少，但是新冠病毒仍然存在。國產(chǎn)抗新冠病毒藥物氫溴酸氘瑞米德韋片附條件獲批上市，為國內(nèi)的COVID-19患者提供了又一治療方案，也為應(yīng)對未來的突發(fā)情況積累了寶貴的經(jīng)驗與儲備。氫溴酸氘瑞米德韋片得益于中科院、科技部、工信部、NMPA等國家各部門的支持以及各個研究中心和研究者們的支持。同時，國內(nèi)多部委聯(lián)席的疫情防控機制以及上海市政府各部門聯(lián)合組建的協(xié)調(diào)溝通網(wǎng)絡(luò)使得君實生物的新藥研發(fā)速度大幅加快。

新冠疫情作為一種突發(fā)公共衛(wèi)生事件，其特殊性決定了COVID-19藥物研發(fā)不僅僅是做藥物研究，還要克服時間緊迫性、毒株不斷變異所帶來的困難，并根據(jù)疫情防控政策的變化及時調(diào)整臨床研究策略。研發(fā)機構(gòu)要做好前瞻性布局，加強技術(shù)和人才儲備，形成可迅速響應(yīng)的應(yīng)急研發(fā)體系和機制，從而能夠在更短的時間里完成新藥臨床研發(fā)，以應(yīng)對新發(fā)突發(fā)疫情。