陳陽希,郭蕾,嚴妤函,楊晨,楊翔,萬文輝,劉瑜

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科,南京 210002)

膿毒癥是因感染引起宿主反應失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙[1],是監(jiān)護病房常見的危重癥之一。2017年估計全球膿毒癥患者人數(shù)達到4890萬,其中1100萬例患者死亡,占全球死亡人數(shù)的19.7%[2]。膿毒性休克是膿毒癥的嚴重并發(fā)癥,膿毒癥患者采用積極的液體復蘇后,仍然需要使用升壓藥物使平均動脈壓維持≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa),且血乳酸>2mmol/L即可診斷膿毒性休克[1]。既往的研究顯示,膿毒癥死亡率達20%～30%[3],而膿毒性休克死亡率達40%～50%[4,5]。老年患者由于基礎疾病多、器官功能衰退,其病死率居高不下[6]。因此,及時、準確地評估老年膿毒性休克患者至關重要。維持血流動力學穩(wěn)定在膿毒癥患者的治療方面非常重要,多方位集束化治療是目前共識治療理念,血管活性藥物是集束化治療的重要組成部分。血管活性藥物種類較多,臨床上使用血管活性藥物評分(vasoactive inotropic score, VIS)[7]將血管活性藥物進行整合,通過評分數(shù)反映患者對于血管活性藥物的依賴情況,從而評估患者心血管系統(tǒng)功能[8-10]。迄今為止尚缺乏VIS與老年膿毒性休克患者預后的相關性研究。本研究通過分析老年膿毒性休克患者疾病特征及VIS,探討VIS對預測老年膿毒性休克預后的價值,以期對臨床診療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年1月至2019年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科重癥監(jiān)護病房(intensive care unit, ICU)及普通外科ICU收治的93例老年膿毒性休克患者的臨床資料。引起膿毒癥的病因分別是肺部感染(43.01%,40/93)、腹腔感染(37.63%,35/93)、聯(lián)合感染(11.83%,11/93)、肝膽系統(tǒng)感染(5.38%,5/93)和其他感染(2.15%,2/93)。參照2016年美國重癥醫(yī)學會(Society of Intensive Care Medicine, SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學會(European Society of Intensive Care Medicine, ESICM)聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥的新標準(Sepsis3.0)診斷膿毒癥及膿毒性休克。膿毒癥:感染+序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)≥2分;膿毒性休克:在膿毒癥基礎上,盡管給予充分的液體復蘇,仍需用升壓藥維持平均動脈壓≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa),且血乳酸水平>2mmol/L[1]。

納入標準:(1)膿毒癥、膿毒性休克診斷明確;(2)年齡≥60歲;(3)病例資料及檢驗結果齊全;(4)參照2017年1月SCCM和ESICM聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥及膿毒性休克處理國際指南(2016)[11]進行治療。排除標準:(1)失血性休克;(2)確診后48h內(nèi)發(fā)生心臟驟停及死亡;(3)參加其他臨床研究項目;(4)失訪或放棄治療。本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會審核通過(2017NZGKJ-079),所有受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有入組患者的人口學資料,吸煙、飲酒史,生化指標包括降鈣素原(procalcitonin, PCT)、白細胞介素-6(interleukin 6, IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP),記錄第1個24h總入量。計算膿毒癥期間最高急性生理和慢性健康狀態(tài)評分Ⅱ(acute physiology and chronic healthy evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)及SOFA。根據(jù)治療結局,分為死亡組(n=55)與存活組(n=38)。記錄患者確診膿毒性休克第1個48h內(nèi)應用的血管活性藥和強心藥的最大劑量,計算VIS。VIS的計算方法參考文獻[7]。VIS=血管加壓素(U/min)×10000+去甲腎上腺素×100+腎上腺素×100+多巴胺、多巴酚丁胺、間羥胺×1+米力農(nóng)×10。比較不同臨床轉歸組間VIS的差異,研究VIS與老年膿毒性休克患者預后的相關性及預測價值。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 研究對象的基線資料

共93例老年膿毒性休克患者納入研究,年齡60～90(71.67±8.94)歲,其中男性68例(73.12%)。死亡組與存活組的年齡、性別、吸煙、飲酒、PCT和CRP情況比較,差異均無統(tǒng)計學意義;與存活組比較,死亡組具有較高的IL-6值(P<0.05)。2組間APACHEⅡ、SOFA、VIS比較,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05);死亡組使用3種血管活性藥患者比例更高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而使用去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、米力農(nóng)、血管加壓素比例比較,差異均無統(tǒng)計學意義;受累器官包括呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、肝臟、循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟比例比較,差異均無統(tǒng)計學意義;死亡組較存活組接受機械通氣治療比例更高(P<0.05),2組間外科手術、CRRT治療比較,差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 老年膿毒性休克患者VIS與APACHE Ⅱ、SOFA的相關性

Spearman相關分析結果顯示VIS評分與APACHE Ⅱ和SOFA均具有相關性(ρ=0.376、0.359,均P<0.05)。線性回歸及散點圖分析結果顯示lg(VIS)與APACHE Ⅱ、SOFA線性相關(P<0.05;圖1,圖2)。

圖1 老年膿毒性休克患者lg(VIS)與APACHEⅡ相關性的散點圖分析Figure 1 Scatter plot of correlation between lg(VIS) and APACHE Ⅱ scoreVIS: vasoactive inotropic score; APACHE Ⅱ: acute physiology and chronic healthy evaluation Ⅱ.

圖2 老年膿毒性休克患者lg(VIS)與標準化SOFA相關性的散點圖分析Figure 2 Scatter plot of correlation between lg(VIS) and standardized SOFA scoreVIS: vasoactive inotropic score; SOFA: sequential organ failure assessment.

2.3 VIS、APACHEⅡ、SOFA對老年膿毒性休克患者28d死亡的預測價值

ROC曲線結果顯示,VIS評分預測老年膿毒性休克患者死亡的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.763(95%CI0.663～0.862),靈敏度0.691,特異度0.789;APACHEⅡ評分預測老年膿毒性休克患者死亡的AUC為0.911(95%CI0.852～0.969),靈敏度0.745,特異度0.821;SOFA評分預測老年膿毒性休克患者死亡的AUC為0.895(95%CI0.825～0.964),靈敏度0.927,特異度0.763;VIS聯(lián)合APACHE Ⅱ評分預測老年膿毒性休克患者死亡的AUC為0.926(95%CI0.873～0.979),靈敏度0.836,特異度0.947;VIS聯(lián)合SOFA評分預測老年膿毒性休克患者死亡的AUC為0.911(95%CI0.851～0.971),靈敏度0.945,特異度0.763。VIS評分最佳截斷點為17.06時,預測老年膿毒性休克患者28d死亡的靈敏度0.691,特異度0.789(圖3)。

圖3 VIS、APACHEⅡ、SOFA預測老年膿毒性休克患者28d死亡的預測價值Figure 3 ROC curves of forecasting risk factors of death in 28 d in elderly septic shock patientsVIS: vasoactive inotropic score; APACHE Ⅱ: acute physiology and chronic healthy evaluation Ⅱ; SOFA: sequential organ failure assessment.

2.4 老年膿毒性休克患者28d死亡影響因素的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析結果顯示,APACHE Ⅱ、SOFA、VIS(連續(xù)變量)、VIS≥17.06(分類變量)是老年膿毒性休克患者28d死亡的獨立危險因素(P<0.05;表2)。

表2 老年膿毒性休克患者預后的單因素和多因素分析

3 討 論

本研究通過回顧性分析93例老年膿毒性休克患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)48h內(nèi)最大VIS評分與老年膿毒性休克患者預后相關,是28d死亡的獨立危險因素,可作為評價老年膿毒性休克患者預后的指標。

膿毒性休克由感染誘導,是全身炎癥反應不斷加劇惡化導致組織低灌注和心血管功能障礙的結果。膿毒性血流動力學改變包括:(1)血管張力下降,血流分布異常,靜脈容量增加,右心充盈度下降,機體循環(huán)血容量相對減少;(2)血管內(nèi)皮通透性增加,血管內(nèi)液體漏出到組織間隙,機體有效循環(huán)血容量顯著減少;(3)膿毒癥導致心肌頓抑,心室收縮舒張功能受損,心輸出量減少;(4)微循環(huán)功能障礙[12,13]。早期識別、及時診斷、盡早治療是改善膿毒性休克預后、降低病死率的關鍵。確診膿毒性休克后,應立即給予充分的液體復蘇,以提高循環(huán)血容量,改善組織器官缺血、缺氧。經(jīng)過積極液體復蘇后,仍有約50%膿毒癥發(fā)展為膿毒性休克[14]。對于液體復蘇后難以糾正的失代償型膿毒性休克,血管活性藥物是糾正休克的重要治療手段。臨床上使用的血管活性藥物種類較多,作用機制各有不同。盡管SOFA中包含對去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺及腎上腺素劑量的評估,但臨床實踐中,對于不同血管活性藥選擇、用法用量存在一定差別,SOFA不能準確評估血管活性藥物在重癥患者中的應用。VIS通過對患者使用的所有血管活性藥物進行整合,并賦予相應權重,能夠直觀反映出患者對血管活性藥物的依賴程度,是評估血管活性藥物對心血管系統(tǒng)支持作用的一個有效指標。Gaies等[15]首次提出VIS并用于評估其與兒科心臟手術患者預后的相關性,發(fā)現(xiàn)高VIS與不良結局(死亡、機械通氣、腎臟替代治療、心臟驟停、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷)具有相關性(OR=8.1,95%CI3.4～19.2;P<0.001]。針對成人心臟手術患者的研究也證實了高VIS與不良預后的相關性[16,17]。McIntosh等[18]在兒科膿毒癥需要血管活性藥物支持的患者中比較入院后6、12、24、48h VIS,確定48h內(nèi)最高VIS是最佳的預后指標。本研究針對老年膿毒性休克患者進行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)48h內(nèi)最大VIS與APACHE Ⅱ正相關,死亡組患者48h內(nèi)最大VIS高于存活組,多因素logistic回歸分析表明VIS是影響老年膿毒性休克患者早期死亡的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)VIS聯(lián)合APACHEⅡ、VIS聯(lián)合SOFA預測老年膿毒性休克患者死亡的靈敏度分別大于APACHEⅡ、SOFA。表明VIS對老年膿毒性休克患者的預后具有指導作用,該指標操作簡便,可進一步提高對老年膿毒性休克患者預后的預測能力。本研究還通過ROC曲線確定膿毒性休克第1個48h VIS最佳截斷點為17.06時,相當于0.17μg/(kg·min)去甲腎上腺素當量,預測老年膿毒性休克患者28d死亡的靈敏度和特異度分別為0.691,0.789。本研究VIS最佳截斷點較李鵬飛等[19]的VIS最佳截斷點低,可能與老年膿毒性休克患者多病共存、病情復雜、對血管活性藥物的耐受差、不良反應發(fā)生率高、臨床使用較謹慎等有關。

2016年拯救膿毒性運動(Surviving Sepsis Campaign, SCC)的膿毒癥與膿毒性休克處理國際指南推薦去甲腎上腺素為首選的血管加壓藥物[11],本研究中患者應用去甲腎上腺素比例為77.42%(72/93)。血管活性藥物雖然能夠改善灌注,但如果過量或不合理使用可能對患者造成損害,包括惡性心律失常、急性冠脈綜合征、皮膚腳趾缺血、腸系膜缺血、急性腦卒中和神經(jīng)功能缺失等[20]。研究顯示去甲腎上腺素(5.0～26.7μg/min)嚴重副反應發(fā)生率為9.0%～10.2%,血管加壓素(0.01～0.03U/min)嚴重副反應發(fā)生率為10.8%～12.6%,與患者病死率增加有關[21]。Stolk等[22]報道應用去甲腎上腺素劑量增加可能與膿毒癥相關免疫麻痹發(fā)生程度及持續(xù)時間惡化相關。去甲腎上腺素通過激活β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptor,β-AR)、促使免疫反應由輔助性T細胞1(helperTcell1,Th1)向Th2分化、減弱自然殺傷細胞(natural killer cell,NK細胞)毒性、誘導產(chǎn)生免疫抑制中性粒細胞及直接促進細胞生長等機制,引起膿毒癥相關免疫麻痹。針對去甲腎上腺素濃度增高導致機體繼發(fā)感染風險及病死率增高的相關性,目前尚無定論。對去甲腎上腺素最大劑量和最大速度無明確定義,對于頑固性休克進一步增加去甲腎上腺素單藥劑量可能效果不佳且不良反應增加,SCC指南[11]建議可聯(lián)用其他血管活性藥物以減少去甲腎上腺素劑量。本研究發(fā)現(xiàn)不同預后組患者使用血管活性藥物及強心藥比例及單藥、2種藥物聯(lián)用比例比較,差異無統(tǒng)計學意義,但聯(lián)用3種血管活性藥的患者預后較差。目前,針對血管活性藥物合理使用、血管活性藥物對宿主免疫功能的影響、避免嚴重副反應等仍需進一步深入研究。臨床醫(yī)師在使用血管活性藥時應注意合理使用,包括藥物選擇、換用替代的血管活性藥物、聯(lián)合用藥方案、重新評估容量狀態(tài)、及時減量等。

綜上,本研究基于VIS對老年膿毒性休克患者早期血管活性藥物使用進行量化評價,對VIS與老年膿毒性休克患者預后進行相關性研究,發(fā)現(xiàn)老年膿毒性休克患者48h內(nèi)最大VIS與患者預后有關,該項目操作簡便,可作為評價老年膿毒性休克患者預后的指標,具有重要的臨床應用價值。進一步開展前瞻性、更大樣本的多中心臨床研究,有助于對今后臨床工作起到指導作用。