張靜 樊文星 陳廣梅 蘇鳳 Mali Niroj

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1腎臟內(nèi)科,云南 昆明 650032;2病案統(tǒng)計科)

糖尿病腎臟疾病(DKD)是糖尿病最常見的慢性微血管損傷并發(fā)癥,目前約40%的糖尿病患者最終發(fā)展為DKD,DKD已成為我國成人終末期腎衰竭(ESRD)首位病因,是重要的公共衛(wèi)生問題〔1,2〕。DKD能導(dǎo)致患者血脂的定量和組成異常,血脂異常增加患者心血管事件的風(fēng)險,同時亦可促進(jìn)慢性腎臟病(CKD)發(fā)生發(fā)展,其原因可能與增加氧化應(yīng)激、激活轉(zhuǎn)化生長因子-β、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及單核細(xì)胞遷移、脂質(zhì)破壞腎臟的血管、腎小球膜和腎小管細(xì)胞有關(guān)〔3,4〕。DKD 患者較常見的血脂異常類型表現(xiàn)為三酰甘油(TG)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低〔5〕。目前多數(shù)臨床研究聚焦于尿蛋白對DKD進(jìn)展的影響,通過對13個國家的2型糖尿病患者血漿HDL-C與微血管腎病關(guān)系病例對照研究〔6〕。表明在良好控制LDL-C的患者中,DKD與血漿HDL-C水平降低相關(guān)。本文探討低HDL-C對2型DKD患者腎功能的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年9月至2019年9月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院確診2型DKD患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)臨床符合DKD特點,持續(xù)尿白蛋白定量≥30 mg/24 h和(或)估計的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病,糖尿病高滲狀態(tài)或合并酮癥;心、肺、腦、肝嚴(yán)重器質(zhì)性功能障礙;惡性腫瘤病史;嚴(yán)重感染;妊娠及哺乳期婦女;出現(xiàn)大量血尿、短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿、eGFR快速降低。

1.2一般資料及實驗室指標(biāo) 一般資料:收集性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及糖尿病病程(DD)、高血壓史及臨床表現(xiàn)等。

實驗室指標(biāo):血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、eGFR、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、鐵蛋白(FRT)、總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、HDL-C、計算TG/HDL-C代表小而密(sd)LDL-C。血脂各成分異常:TC≥5.18 mmol/L、 TG≥1.7 mmol/L、LDL-C≥3.37 mmol/L、 HDL-C<1.04 mmol/L。sdLDL-C≥3視為動脈血脂異常。尿液檢查有尿常規(guī)、24 h尿生化:24 h尿蛋白及尿微量白蛋白/肌酐(UACR)。eGFR作為評價腎功能的主要指標(biāo),采用腎臟病飲食改良研究公式(MDRD)進(jìn)行計算,eGFR=175×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203×1(女性×0.742)。實驗室檢查均由本院檢驗科完成。

1.3實驗分組 A組DKD 1～2期eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2),B組DKD 3～4期15≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2),C組DKD 5期(終末期腎衰竭)eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件,服從近似正態(tài)分布的定量資料,多組間比較用方差分析,多組間兩兩比較進(jìn)行SNK檢驗;呈偏態(tài)分布的定量資料進(jìn)行非參數(shù)K-W檢驗,多組間兩兩比較進(jìn)行秩變換分析法;計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗;相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析;影響因素采用多元Logistic回歸分析。根據(jù)單因素分析結(jié)果及既往研究報道有意義的指標(biāo)確定自變量,盡可能避免選擇具有多重共線性的指標(biāo)作為自變量。

2 結(jié) 果

2.1一般資料及實驗室指標(biāo)各組間比較結(jié)果 eGFR、Scr、24 h尿蛋白、Hb 3組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);各組隨著eGFR下降,Scr、24 h尿蛋白升高,Hb下降;C組TC、LDL-C、HDL-C均低于A、B組,UACR高于A、B組,C組低水平HDL-C人群比例高于B組,而高水平TC人群比例高于A組;B、C組DD、高血壓人群比例均高于A組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);性別、年齡、BMI、ALB、TG、sdLDL-C、HbA1C、FRT 3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組間一般資料及實驗室指標(biāo)比較

2.2血脂與腎功能的相關(guān)性分析 各組TC、LDL-C、HDL-C與eGFR均顯著相關(guān)(r=0.24、0.23、0.19,均P<0.01);TG、sdLDL-C與eGFR之間尚不能認(rèn)為有相關(guān)關(guān)系(r=0.11、0.04,均P>0.05)。

2.3不同分期2型DKD eGFR影響因素的Logistic 回歸 以A組為參考,對B、C組進(jìn)行Logistic回歸分析。在調(diào)整年齡、性別、DD、高血壓史、 FPG、FRT、 TG、TC、Hb、UA、24 h尿蛋白后,低水平HDL-C是C組獨立影響因素,此外,高血壓史、貧血、UA、24 h尿蛋白也與其獨立相關(guān)。高血壓史、貧血、UA是B組獨立影響因素。見表2。

表2 B、C組DKD eGFR影響因素的Logistic 回歸分析

2.4低水平HDL-C與eGFR間的關(guān)系的Logistic回歸分析 在模型1～4中,低水平HDL-C均與C組獨立相關(guān),在調(diào)整本研究所有的混雜因素后,低水平HDL-C人群終末期腎衰竭患病率顯著高于正常水平HDL-C人群(OR=4.96)。模型1調(diào)整了年齡、性別;模型2調(diào)整了年齡、性別、高血壓史、DD;模型3調(diào)整了模型2變量增加 Hb、FPG、UA、FRT、24 h尿蛋白。模型4調(diào)整了模型3變量增加 TG、TC。見表3。

表3 3組低水平HDL-C與eGFR間關(guān)系的多個回歸模型

3 討 論

DKD是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要病因,同時DKD患者具有較高的心血管事件發(fā)生率及死亡率〔7〕,尋找防治DKD新的靶標(biāo)成為必需。隨著DKD患者腎功能下降,血脂譜分布發(fā)生變化,終末期DKD患者殘余脂蛋白增高而HDL-C降低,低HDL-C水平是ESRD患者相關(guān)血脂異常的標(biāo)志〔8〕。研究報道〔9〕,在5期CKD患者、血液透析患者中腎功能減退與低HDL-C水平獨立相關(guān)。有研究納入176例CKD患者的研究,基礎(chǔ)eGFR值(50.3±29.1)ml/(min·1.73 m2),其橫斷面研究顯示低水平HDL-C與eGFR降低獨立相關(guān),隨訪7年后資料表明,低水平HDL-C與較早進(jìn)入透析及Scr水平翻倍相關(guān),HDL-C是獨立于糖尿病之外影響CKD進(jìn)展的唯一血脂參數(shù)〔10〕。有基于社區(qū)的橫斷面調(diào)查表明,HDL-C在普通社區(qū)居民中〔絕大部分參與者eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)〕與腎功能獨立相關(guān),隨著eGFR下降,低HDL-C水平與eGFR下降之間的關(guān)聯(lián)逐漸增強(qiáng)〔9〕,該研究不受腎功能惡化影響HDL-C代謝的影響,這表明低HDL-C可能是eGFR下降的原因。

低HDL-C水平是動脈粥樣硬化的危險因素,HDL-C缺乏或功能受損會阻礙膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程,可能導(dǎo)致腎動脈狹窄,腎臟微血管病變,在腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損害中發(fā)揮重要作用,加重DKD患者腎功能進(jìn)展〔9〕。HDL-C除對膽固醇作用外,還可以通過調(diào)節(jié)骨骼肌對葡萄糖的攝取來改善血糖控制及保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,如抗炎、抗氧化及抗細(xì)胞凋亡等〔1〕,對已知有害于血管和腎臟生物學(xué)的許多途徑都具有有益的作用。

導(dǎo)致DKD患者HDL-C異常因素源于多個方面。長期高血糖會引起全身血管內(nèi)皮功能損傷,從而降低功能性脂蛋白脂肪酶,導(dǎo)致HDL-C降低和TG升高〔8〕。腎功能減退導(dǎo)致HDL-C代謝的失調(diào),在CKD 人群中觀察到HDL-C或載脂蛋白(apo)A-I(HDL-C的主要成分)的減少,與apoA-I 在肝臟中合成減少有關(guān)。apoA-I 在透析患者中異化的速度快、近端小管結(jié)構(gòu)的破壞,與apoA-I 的重吸收減少有關(guān)〔11〕。除此之外,HDL-C功能及壽命也會發(fā)生異常,可能是由于糖化終產(chǎn)物損害HDL-C功能、HDL-C 氧化、卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性及數(shù)量的降低、促進(jìn)HDL-C降解及肝臟清道夫受體B類的成員1 數(shù)量減少和功能減退、HDL-C結(jié)構(gòu)改變〔HDL顆粒由血清淀粉樣蛋白(SAA)替代apoA-I〕等〔1,11〕。膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑可升高HDL-C并降低LDL-C,2017年REVEAI試驗首次表明在動脈粥樣硬化性心血管疾病人群中CETP抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療,可減少主要冠狀動脈事件相對風(fēng)險,降低新發(fā)糖尿病〔12〕,但其在糖尿病腎病(DN)中的應(yīng)用有待研究。本研究為單中心研究,樣本量較少,實驗室指標(biāo)需進(jìn)一步完善,如納入研究可能會改變結(jié)果。恢復(fù)HDL-C的水平和質(zhì)量是治療2型DKD患者血脂異常的方向之一。