肖鑫 汪超

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院,安徽 合肥 238000)

肺鱗癌在肺癌總患病率中居第二位,且死亡率亦較高,嚴(yán)重威脅群眾生命健康〔1〕。早期肺鱗癌是指臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期,且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺鱗癌患者。胸腔鏡下肺切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn),是早期肺鱗癌的首選治療方式,但其術(shù)后復(fù)發(fā)率仍嚴(yán)重威脅患者生命〔2〕。因此需對(duì)術(shù)后患者病情及時(shí)監(jiān)控并實(shí)施相應(yīng)預(yù)防措施,以期改善患者預(yù)后。臨床常用X線片、CT、PET/CT等影像學(xué)手段預(yù)測(cè)肺鱗癌復(fù)發(fā),但該方法操作繁瑣、費(fèi)用較高,且仍存在一定假陽(yáng)性或假陰性診斷〔3,4〕。血清腫瘤標(biāo)志物屬于生物化學(xué)診斷,對(duì)人體無(wú)損傷且操作簡(jiǎn)單,患者接受度較高,臨床顯示,血清胸苷激酶(TK)1、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA)21-1水平均對(duì)肺鱗癌有一定的診斷價(jià)值,但肺結(jié)節(jié)、肺部感染等疾病亦可造成以上指標(biāo)波動(dòng),單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能及靈敏度均有待提高〔5,6〕。本研究擬分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2018年1月至2021年7月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院手術(shù)治療的84例早期肺鱗癌患者的臨床資料,其中男53例,女31例,年齡62～82歲,平均(73.24±8.47)歲,腫瘤直徑0.6～3.1 cm,平均(2.04±0.37)cm,臨床分期:Ⅰa期2例、Ⅰb期14例、Ⅱa期68例,腫瘤分化程度:高分化30例、中分化42例、低分化12例,術(shù)后輔助化療:1～2個(gè)周期者24例(因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停止)、3～6個(gè)周期60例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查診斷為早期肺鱗癌;②研究組行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)(R0根治性切除術(shù));③符合手術(shù)指征者;④術(shù)前未接受化療、放療及其他治療方式者;⑤臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他部位惡性腫瘤者;②嚴(yán)重肝腎功能不全者;③合并嚴(yán)重心腦血管等重大疾病者;④精神障礙、無(wú)法正常溝通者。

1.2方法 所有患者接受手術(shù)治療,并在術(shù)后1 d進(jìn)行血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平檢查:取患者空腹靜脈血,離心分離后采用酶聯(lián)免疫試劑法檢測(cè)血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒指示執(zhí)行。統(tǒng)計(jì)術(shù)后1年內(nèi)肺鱗癌患者復(fù)發(fā)情況:患者均進(jìn)行定期隨訪和檢查,經(jīng)影像學(xué)檢查出現(xiàn)新腫塊,并經(jīng)病理學(xué)檢查為癌組織即可診斷為復(fù)發(fā)。

1.3觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率。(2)對(duì)比復(fù)發(fā)患者和非復(fù)發(fā)患者術(shù)后1 d血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平。(3)分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平與早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系,觀察各因素的比值比(OR)、95%置信區(qū)間(CI)等。(4)分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1對(duì)早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能,其中任何1個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)即可認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Logistic多元回歸分析,并利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)采用Bootstrap法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證(自抽樣次數(shù)1 000次),其中一致性指數(shù)(C-index)越接近1則表示模型可信度越高;采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清TK1、SCC、CYFRA21-1對(duì)早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能,曲線下面積(AUC)對(duì)比采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素 所有患者完成手術(shù)治療,隨訪1年內(nèi)肺鱗癌復(fù)發(fā)患者22例(26.19%),未復(fù)發(fā)62例。單因素分析顯示,復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者性別、吸煙史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),復(fù)發(fā)患者低分化、臨床分期Ⅱ期、術(shù)后輔助化療1～2個(gè)周期的占比顯著高于未復(fù)發(fā)患者(P<0.05),復(fù)發(fā)患者術(shù)后30 d血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平顯著高于未復(fù)發(fā)患者(P<0.05)。將分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示低分化、臨床分期Ⅱ期、術(shù)后輔助化療1～2個(gè)周期、血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平均是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05);經(jīng)Bootstrap法內(nèi)部驗(yàn)證,C-index=0.751(95%CI為0.721～0.776)。見(jiàn)表1、表2。

表1 早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)單因素分析

表2 早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)多因素分析

2.2血清TK1、SCC、CYFRA21-1對(duì)早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能 血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平預(yù)測(cè)早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨界值分別為2.45 pmol/L、2.08 μg/L、8.85 ng/L,三者聯(lián)合預(yù)測(cè)早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的靈敏度、AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)(靈敏度:χ2=4.247、5.500、6.844,P=0.039、0.019、0.009;AUC:Z=2.522、2.105、3.158,P=0.012、0.035、0.002),特異度與單獨(dú)預(yù)測(cè)差異對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000、0.287、1.288,P=1.000、0.592、0.256)。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 不同指標(biāo)對(duì)早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

表3 不同指標(biāo)對(duì)早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

肺鱗癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,吸煙是最主要的誘發(fā)因素,此外環(huán)境污染、職業(yè)暴露、腫瘤病史、肺癌家族史等均有可能引發(fā)肺鱗癌。早期肺鱗癌患者手術(shù)治療后能有效緩解癥狀、延長(zhǎng)壽命,5年生存率為45%～65%,患者術(shù)后生存率仍有待提高〔7〕。因此應(yīng)對(duì)患者術(shù)后病情進(jìn)行評(píng)估,及時(shí)實(shí)施相應(yīng)預(yù)后措施,以期降低肺鱗癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。TK1是癌變細(xì)胞DNA合成的前體物,其活性使腫瘤細(xì)胞的增殖而迅速升高;SCC是一種特異性較強(qiáng)的鱗癌腫瘤標(biāo)志物,可用于診斷鱗癌、評(píng)價(jià)預(yù)后;研究證明,CYFRA21-1對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值較高,陽(yáng)性檢出率約為70%〔8～10〕。TK1、SCC、CYFRA21-1是常見(jiàn)的肺鱗癌腫瘤標(biāo)志物,其水平變化與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。

本研究結(jié)果提示,血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平與早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。TK1能夠促進(jìn)胸苷磷酸化生成胸苷-磷酸,是嘧啶代謝補(bǔ)救途徑的關(guān)鍵酶,主要參與細(xì)胞分裂過(guò)程。正常細(xì)胞增殖過(guò)程中TK1含量較低,腫瘤細(xì)胞增殖能力較強(qiáng),在此過(guò)程中TK1大量合成并被釋放至血液中,其血清水平急聚增高且可從S期持續(xù)至M期。研究顯示,TK1水平與患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤轉(zhuǎn)移情況無(wú)關(guān),與腫瘤大小、分期、分化程度呈正相關(guān),在胃癌、肺癌、結(jié)腸癌等多中腫瘤患者中均可檢測(cè)出高水平的TK1〔11,12〕。本研究證實(shí)低分化、Ⅱ期是早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,性別、吸煙史與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān),與邱培等〔13〕研究結(jié)果一致,低分化患者癌細(xì)胞惡性程度更高,病理分期越高其手術(shù)難度越大,病灶殘留風(fēng)險(xiǎn)高,故術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率越高。SCC是一種糖蛋白,是腫瘤抗原TA-4的亞型,最早發(fā)現(xiàn)于子宮頸鱗狀上皮細(xì)胞的癌組織中,SCC廣泛存在于不同器官中,正常組織中含量極低,惡性病變上皮細(xì)胞中含量較高;SCC參與調(diào)控細(xì)胞凋亡,其水平過(guò)高可抑制細(xì)胞凋亡途徑從而使腫瘤細(xì)胞抵抗機(jī)體的細(xì)胞殺傷機(jī)制〔13,14〕。楊瑾等〔15〕研究長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案聯(lián)合微波消融治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及對(duì)血清SCC、CEA、CYFRA21-1水平的影響,發(fā)現(xiàn)治療后患者血清指標(biāo)水平均降低,血清SCC、CEA、CYFRA21-1水平與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。細(xì)胞角蛋白是上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的亞單位,CYFRA21-1主要存在于上皮細(xì)胞質(zhì)中,是細(xì)胞角蛋白的可溶性片段,在惡性細(xì)胞中,蛋白酶激活加速了細(xì)胞降解,CYFRA21-1被釋放入血;CYFRA21-1水平與腫瘤細(xì)胞分期有關(guān),高水平濃度提示腫瘤處于進(jìn)展期或預(yù)后不良,臨床顯示,CYFRA21-1對(duì)肺鱗癌診斷的敏感性高于肺腺癌和大細(xì)胞癌〔15,16〕。牛玉峰等〔17〕探討了血清CEA、CYFRA21-1、TK1在非小細(xì)胞肺癌早期診斷中的臨床意義,發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、TK1水平均高于肺部良性疾病患者,Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者,且聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度較高,本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)一致。另本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于術(shù)后輔助化療3～6個(gè)周期者,術(shù)后輔助化療1～2個(gè)周期的早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高,此可能與術(shù)后輔助化療可增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)展與擴(kuò)散的控制作用有關(guān),若術(shù)后輔助化療療程不足,則控制效果不佳。此外,經(jīng)Bootstrap法內(nèi)部驗(yàn)證得出C-index為0.751,則表示該模型可信度較高,具有良好的預(yù)測(cè)性能,可推廣應(yīng)用于臨床對(duì)此類患者預(yù)后的評(píng)估中。

本研究結(jié)果表明,可將血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平聯(lián)合用于預(yù)測(cè)早期肺鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)度增殖是增殖類疾病腫瘤發(fā)生的第一步,TK1水平升高說(shuō)明存在惡性增殖風(fēng)險(xiǎn),臨床根據(jù)這一特點(diǎn)可利用TK1評(píng)估腫瘤疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、治療效果和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且其靈敏度、特異度、陽(yáng)性率明顯高于其他腫瘤標(biāo)志物,但其他肺部良性疾病亦可造成該指標(biāo)水平波動(dòng),故臨床常與其他指標(biāo)聯(lián)合使用〔17〕。SCC對(duì)各種鱗狀上皮細(xì)胞均有很好的特異性,但其診斷肺鱗癌的敏感度及特異性相對(duì)較低,此外腎功能、濕疹、非惡性腫瘤等疾病均有可能引起其水平升高,故單一SCC指標(biāo)對(duì)肺鱗癌診斷有局限性〔18〕。CYFRA21-1在肺癌組織中含量豐富,在肺鱗癌中表達(dá)水平最高,且肺炎、支氣管哮喘、支氣管炎、肺結(jié)核等疾病通常不會(huì)引起CYFRA21-1水平升高,但CYFRA21-1是非器官特異性腫瘤標(biāo)志物,臨床上對(duì)非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、原發(fā)性肝癌均有一定診斷價(jià)值,故需與其他指標(biāo)聯(lián)合使用,進(jìn)一步確定病變器官〔19,20〕。伍惠靜等〔21〕分析了CYFRA21-1、CA199、NSE、SCC診斷肺癌的臨床價(jià)值,ROC曲線分析顯示4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的AUC最大為0.870,低于本研究中的0.907,推測(cè)這種差異可能是由于聯(lián)合指標(biāo)不同和患者病理類型不同。

綜上,早期肺鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平高于未復(fù)發(fā)患者,低分化、Ⅱ期、血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平均是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,血清TK1、SCC、CYFRA21-1水平聯(lián)合預(yù)測(cè)肺鱗癌復(fù)發(fā)的效能理想,臨床可密切監(jiān)控患者以上指標(biāo),結(jié)合分化程度和臨床分期制定預(yù)防復(fù)發(fā)的措施。