張崇榮 楊豐賢 張?jiān)螺x 邰國香

(青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院(青島市中醫(yī)醫(yī)院) 1健康管理科,山東 青島 266034;2客戶服務(wù)部;3干部保健科;4采購辦)

缺血性腦梗死是指由于各種因素所造成的腦動(dòng)脈血流量減少或中斷,從而導(dǎo)致患者局部腦組織缺血、低氧。其臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為“三高一低”即高發(fā)病率,高致死率,高病死率,低治愈率,因此也是老年患者的常見死亡原因〔1〕。嚴(yán)重的患者可能因腦組織特定區(qū)域持續(xù)缺血導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞功能受到損傷。目前我國每年新發(fā)腦血管病患者約200萬例,其中死于腦血管病約150萬例,而存活的患者中出現(xiàn)認(rèn)知神經(jīng)功能損害超過半數(shù)〔2〕。由于老齡化日趨嚴(yán)重,該疾病在老年人群中的發(fā)病率有逐年上升趨勢〔3〕。因此,如何有效改善老年缺血性腦梗死患者認(rèn)知功能的損害、降低治療后再發(fā)率、提高患者生活質(zhì)量具有重要臨床意義。除了臨床中常用的阿司匹林、奧扎格雷、甲鈷胺等抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)的藥物外,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾也可以嘗試作為輔助治療缺血性腦梗死的藥物〔4,5〕。法舒地爾通過抑制Rho激酶發(fā)揮改善腦部血供異常的作用,但該藥的臨床研究還只處于起步階段,其在老年缺血性腦梗死患者中的療效及作用是否優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物尚不明晰〔6〕。本研究旨在探討鹽酸法舒地爾聯(lián)合阿司匹林治療老年缺血性腦梗死療效及對患者炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入于2020年4月至2022年4月收治于青島市中醫(yī)醫(yī)院的老年缺血性腦梗死患者116例。通過隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組,每組58例。本研究已通過本院倫理委員會的倫理批準(zhǔn),所有參與患者及家屬知情同意且簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡60歲以上;②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕;③經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)資料確診;④在納入研究前未服用任何類型抗血小板藥物治療;⑤能夠正常交流且依從性良好者;⑥無溶栓術(shù)、介入術(shù)等手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn):①對法舒地爾過敏;②合并嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等基礎(chǔ)病;③合并嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病;④合并嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙;⑤合并人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等感染性疾病;⑥合并任何形勢的惡性腫瘤。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組基線數(shù)據(jù)對比〔n(%),n=58〕

1.2治療方法 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》治療原則,所有患者給予吸氧、擴(kuò)張腦血管、清除自由基、每晚1片阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH,批準(zhǔn)文號H20050059,100 mg/片)的常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上給予奧扎格雷鈉注射液(海南碧凱藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000216,2 ml∶40 mg)靜脈點(diǎn)滴,40 mg/次,2次/d。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040356,2 ml∶30 mg)靜脈點(diǎn)滴,30 mg/次,2次/d。所有患者持續(xù)用藥2 w后評估療效并進(jìn)行血清學(xué)檢測。

1.3Barthel指數(shù)(BI)評定量表評分 BI總分為100分,包括對患者日常進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走及上下樓梯10個(gè)方面進(jìn)行評分。每項(xiàng)劃分為完全獨(dú)立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴4種等級,評分越高代表該項(xiàng)生活自理能力越強(qiáng),總分越高代表獨(dú)立生活能力越強(qiáng)。取3次測量平均值。

1.4美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 NIHSS評分范圍0～42分,包括對患者意識水平、凝視功能、視野大小、面癱情況、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)情況、感覺、語言、構(gòu)音障礙及忽視共11個(gè)方面進(jìn)行評分,評分越高代表該功能障礙越嚴(yán)重,總分越高代表患者神經(jīng)功能障礙程度越嚴(yán)重。取3次測量平均值。

1.5血清學(xué)指標(biāo)檢測 分別于治療前和治療后抽取外周靜脈血5 ml,在室溫下以1 200 r/min離心10 min,分離獲得上層血清。分別通過對應(yīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(上海雅吉生物有限公司,貨號:YS01804、YS04866B、YS01563B)檢測患者血清中高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α及同型半胱氨酸(Hcy)表達(dá)水平。嚴(yán)格按照ELISA試劑盒操作步驟進(jìn)行,最終在多功能酶標(biāo)儀上選擇450 nm波長處測定吸光度,與標(biāo)準(zhǔn)品吸光度對比換算hs-CRP、TNF-α及IL-6濃度。

1.6治療效果評價(jià) 參考NIHSS中評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)患者治療后NIHSS評分變化、病殘程度及生活自理能力變化進(jìn)行評價(jià),①治愈:NIHSS評分下降90%以上,患者病殘程度為0級且具備全面的生活自理能力;②顯效:NIHSS評分下降46%～89%,患者病殘程度為1～3級且具備部分生活自理能力;③有效:NIHSS評分下降18%～45%,患者病殘程度在3級以上且僅具備最基本的生活自理能力;④無效:NIHSS評分下降18%以內(nèi)或較治療前提高,患者病殘程度在3級以上且生活完全無法自理。治療總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7不良反應(yīng) 記錄患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件,包括低血壓、皮疹、排尿困難、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組BI評分比較 治療前兩組BI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著升高,且實(shí)驗(yàn)組顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組BI、NIHSS評分及hs-CRP、TNF-α、Hcy水平對比

2.2兩組NIHSS評分比較 治療前兩組NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著降低,且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

2.3兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組hs-CRP、TNF-α及Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著降低,且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

2.4兩組治療效果比較 實(shí)驗(yàn)組無效2例、有效15例、顯效13例、治愈28例。對照組無效5例、有效19例、顯效21例、治愈13例。實(shí)驗(yàn)組和對照組總體治療有效率(96.55% vs 91.38%)無顯著差異(P>0.05),但實(shí)驗(yàn)組治愈比例更高(P<0.05)。

2.5兩組不良反應(yīng)比較 實(shí)驗(yàn)組在治療期間出現(xiàn)低血壓、發(fā)熱、頭痛各1例、皮疹2例,對照組低血壓、排尿困難、發(fā)熱、嘔吐各1例;實(shí)驗(yàn)組和對照組總不良反應(yīng)率(8.62% vs 1.72%)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討 論

血栓形成是缺血性腦梗死的主要病因,由于血液中諸多有形成分黏附在受損的血管內(nèi)膜上,尤其是血小板黏附聚集形成動(dòng)脈壁血栓,進(jìn)而導(dǎo)致腦梗死〔8〕。因此,缺血性腦梗死患者的治療原則以阻止血小板活化、黏附、聚集為主,通過多種手段阻止血栓的進(jìn)一步形成與擴(kuò)大〔9〕。已有研究表明,阿司匹林對于血小板內(nèi)血栓素A2的釋放及前列環(huán)素的生成具有抑制作用,可有效降低血小板凝聚〔10,11〕。Rho激酶近年來逐漸成為心血管疾病治療新靶點(diǎn),其特異性抑制劑法舒地爾在臨床中也發(fā)揮了抗凝、抑制動(dòng)脈粥樣硬化等作用,但其在老年缺血性腦梗死患者重點(diǎn)的療效尚未可知〔12,13〕。

老年腦梗死患者往往伴有認(rèn)知功能和生活自理能力下降。以往研究中以BI和NIHSS評分作為評價(jià)患者生活自理能力與認(rèn)知功能水平的重要指標(biāo)〔14〕。以往研究也發(fā)現(xiàn),對于急性腦梗死患者在發(fā)病48 h內(nèi)給予法舒地爾能明顯改善患者預(yù)后〔15〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞后應(yīng)用法舒地爾可增加局部腦血流量、延緩缺血腦組織進(jìn)入不可逆的細(xì)胞死亡程序〔16〕。在本研究中,所有患者治療后BI及NIHSS評分較治療前提高,但應(yīng)用法舒地爾的患者提高更明顯。究其原因可能是因?yàn)榉ㄊ娴貭柲茉跓o鈣離子的情況下抑制腎上腺素能受體激活產(chǎn)生的血管痙攣,緩解腦血管過度收縮,有利于血供恢復(fù)〔17〕。且法舒地爾可有效降低內(nèi)皮細(xì)胞張力,改善腦組織微循環(huán),避免患者出現(xiàn)再次梗阻,因此也有利于患者認(rèn)知功能恢復(fù)和日?；顒?dòng)能力的提高。

大部分缺血性腦梗死的發(fā)生發(fā)展也離不開炎癥影響。hs-CRP是由肝臟合成并能釋放到血液中的一種微量蛋白,常作為非特異性炎癥反應(yīng)的臨床標(biāo)志物〔18〕。研究證實(shí),hs-CRP不僅是血管炎癥的標(biāo)志物,而且是與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、演變和進(jìn)展有關(guān)的重要促炎因子〔19〕。TNF-α是機(jī)體炎癥和免疫應(yīng)答的重要介質(zhì),而TNF-α的激活在腦缺血炎癥反應(yīng)中起核心作用,其表達(dá)增加可加重缺血性腦卒中的損傷和發(fā)病危險(xiǎn)〔20〕。Hcy是一種含硫氨基酸,正常狀態(tài)下血液中Hcy表達(dá)水平較低。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)發(fā)生缺血性腦梗死時(shí),血清中Hcy水平可提高數(shù)倍,因此血清Hcy水平的升高是急性腦血管病發(fā)生、發(fā)展的重要指標(biāo),也是缺血性腦梗死的危險(xiǎn)因素〔21〕。本研究結(jié)果表明治療后老年缺血性腦梗死患者血管內(nèi)炎性反應(yīng)得到控制,其中應(yīng)用法舒地爾的患者血清hs-CRP、TNF-α和Hcy水平降低程度明顯更高。這可能是因?yàn)榉ㄊ娴貭栕鳛樘禺愋訰ho激酶抑制劑,能夠競爭性阻斷Rho激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、上調(diào)NO轉(zhuǎn)錄活性〔22〕。法舒地爾通過減輕因Rho表達(dá)水平增加而導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng),降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶水平,減輕血管平滑肌細(xì)胞的收縮,進(jìn)而抑制多種炎癥因子的釋放。

本研究結(jié)果說明,法舒地爾在老年缺血性腦梗死患者中應(yīng)用安全。本研究的不足在于樣本量較少,且缺少治療過程中患者炎癥水平、認(rèn)知功能水平等動(dòng)態(tài)變化趨勢。