申婧怡 王鎂

糖尿病是以糖代謝障礙為主要特點(diǎn)的臨床綜合征，其中約90%為2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。睡眠與人體健康密切相關(guān)，可影響人體內(nèi)代謝平衡[2]。睡眠不足或過多與血糖升高[3，4]和脂代謝異常[5]有關(guān)。睡眠時(shí)長異常引起T2DM、肥胖癥和代謝綜合征的發(fā)生率上升[6～8]，其中短時(shí)間睡眠為T2DM 和肥胖癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9，10]。美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會和睡眠研究協(xié)會主張成年人的最佳夜間睡眠時(shí)長為至少7h，不足6h為睡眠剝奪或過少，多于9h 則為睡眠過多[11]。約1/3～1/2 的T2DM 患者存在睡眠異常情況[12～14]。有報(bào)道每日睡眠時(shí)長不足或高于7h 與T2DM 患者全因和病癥特異性死亡的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[15]，但有學(xué)者在睡眠5～7h 的患者中觀察到最低的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，重視T2DM 患者睡眠與糖脂代謝之間的關(guān)系有助于預(yù)防病情進(jìn)展及發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥等不良結(jié)局。本研究就睡眠時(shí)長與T2DM 患者糖脂代謝關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)調(diào)查

最新資料[17]顯示，2021 年全球20～79 歲的糖尿病患者人數(shù)為5.37 億人（10.5%），與2019 年相比，增加了7 400 萬，糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢，國際糖尿病聯(lián)盟推測，到2045 年全球糖尿病患者人數(shù)將增至7.83 億（12.2%），與健康相關(guān)費(fèi)用預(yù)計(jì)達(dá)到10.54 萬億美元。在中國，T2DM 患者占全國糖尿病人數(shù)的90%以上[1]，因此積極防治T2DM 已成為急需解決的重大社會經(jīng)濟(jì)與健康問題。

2 睡眠時(shí)長與T2DM 患者糖脂代謝的相關(guān)性

T2DM 患者體內(nèi)代謝容易受到睡眠的影響，因此優(yōu)化睡眠可以改善糖化血紅蛋白（HbA1c）并用作T2DM 管理的輔助治療，預(yù)防睡眠減少可能是以睡眠為中心的T2DM 管理的主要焦點(diǎn)[18]，因此建議常規(guī)臨床資料應(yīng)包括某種形式的睡眠評估，即使患者沒有明顯的睡眠問題，也應(yīng)定期進(jìn)行睡眠評估，強(qiáng)調(diào)睡眠評估對糖尿病患者的必要性，并制定干預(yù)措施，對T2DM 患者進(jìn)行健康睡眠教育以及睡眠障礙的轉(zhuǎn)診治療等，以減少這一人群的睡眠問題，最大限度地實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制[19，20]。

2.1 睡眠時(shí)長與T2DM 患者糖代謝睡眠時(shí)長的變化與HbA1c 之間的關(guān)系較密切[18]，并且在女性患者中更為顯著。研究顯示[21]，在T2DM 患者中，女性HbA1c 水平和睡眠時(shí)長的相關(guān)性較男性更加顯著。睡眠時(shí)長對T2DM 患者的代謝功能具有重要意義。一項(xiàng)Meta 分析[22]及大量研究證實(shí)，睡眠時(shí)長過短或過長與HbA1c 增加有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)每晚睡眠時(shí)長少于或超過7～8h的患者HbA1c水平升高[23～27]。提示T2DM 患者睡眠時(shí)長與HbA1c 水平呈“U”型關(guān)系。美國一項(xiàng)隊(duì)列調(diào)查研究[28]顯示，與每晚睡眠時(shí)長7～8h 的T2DM 患者相比，每晚睡眠時(shí)長＜5h或＞8h 的患者HbA1c 水平明顯更高，睡眠時(shí)長＞8h與較高的空腹血糖（FPG）有關(guān)，同樣說明二者之間存在“U”型關(guān)系。Nakayama H 等[29]研究結(jié)果表明睡眠時(shí)長與HbA1c 水平呈負(fù)相關(guān)，而不是“U”型關(guān)系。廖斌等[30]對睡眠剝奪的人群研究顯示，輕度組（睡眠時(shí)長3～6h）FPG、餐后2h 血糖（2hPG）、HbA1c 水平高于正常組（睡眠時(shí)長7～9h），重度組（睡眠時(shí)長＜3h）FPG、2hPG、HbA1c 水平高于輕度組，同樣沒有在睡眠時(shí)長和HbA1c 之間觀察到“U”型關(guān)系，而是呈負(fù)相關(guān)，并且恢復(fù)正常睡眠后輕度組、重度組FPG、HbA1c、2hPG 水平較前改善，與前文提到優(yōu)化T2DM 患者睡眠能改善HbA1c，可作為T2DM 管理的輔助治療的觀點(diǎn)一致。

2.2 睡眠時(shí)長與T2DM 患者脂代謝睡眠時(shí)長過長和過短與低水平的高密度脂蛋白膽固醇和高水平甘油三酯（TG）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[31，32]。有研究[28]表明，T2DM 患者睡眠時(shí)長不足與較高的體重指數(shù)（BMI）有關(guān)。日本學(xué)者Fukuda 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，相比于沒有內(nèi)臟脂肪堆積的T2DM 患者，伴有內(nèi)臟脂肪堆積的T2DM 患者存在較晚的就寢時(shí)間和較短的睡眠時(shí)長。Xu 等[34]報(bào)道的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，T2DM 患者的夜間睡眠時(shí)長與內(nèi)臟脂肪面積、體重和BMI 呈負(fù)相關(guān)。Barikani 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與長睡眠和中等睡眠時(shí)長組相比，睡眠時(shí)長短的患者血清總膽固醇（TC）水平更高?？梢娸^短的睡眠時(shí)長與T2DM患者內(nèi)臟脂肪堆積以及脂代謝異常有關(guān)。與睡眠時(shí)長≥9h 相比，7～8h 的患者具有較低的 TG 和較高的高密度脂蛋白（HDL）水平[26]。睡眠過多同樣不利于機(jī)體正常脂代謝。低密度脂蛋白（LDL）、TC、TG水平隨著睡眠時(shí)長的減少而升高，且糾正不良睡眠時(shí)長后LDL、TC、TG 水平較干預(yù)前改善[30]。表明采取睡眠干預(yù)措施對T2DM 患者脂代謝具有積極作用。也有部分研究認(rèn)為T2DM 患者睡眠時(shí)長與血脂水平無關(guān)。日本一項(xiàng)橫斷面研究[29]以279 例52～70 歲T2DM 患者為研究對象，觀察夜間睡眠時(shí)長與代謝指標(biāo)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示LDL、HDL、TG 水平在不同睡眠時(shí)長患者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 睡眠時(shí)長對糖脂代謝機(jī)制的影響

目前T2DM 患者睡眠時(shí)長與糖脂代謝之間的作用機(jī)制尚不確切，故對近年睡眠時(shí)長與糖脂代謝之間作用機(jī)制研究進(jìn)行歸納總結(jié)。

3.1 食欲和激素改變睡眠不足對食欲和激素分泌存在影響，間接導(dǎo)致T2DM 發(fā)生。急性完全睡眠不足和短期睡眠限制都會增加人們對食物刺激的大腦區(qū)域激活，包括調(diào)節(jié)進(jìn)食沖動的大腦區(qū)域（如前額葉皮層和前扣帶皮層）[36～38]；還會干擾瘦素、胰島素分泌，進(jìn)而抑制食欲；胃饑餓素、食欲素分泌也會受到影響，此類激素會增加食欲[39，40]。瘦素使WNT/β-catenin 信號激活，對糖原合成酶激酶-3β（胰島素作用的關(guān)鍵抑制劑）產(chǎn)生抑制作用，從而促進(jìn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素作用的增敏[41]，而瘦素水平降低則會引起食欲增強(qiáng)、胰島素的敏感性降低、機(jī)體能量及脂肪細(xì)胞儲存失衡。另外，睡眠時(shí)長不足可降低胰島素敏感性[42]，從而引發(fā)T2DM。胃饑餓素能促使脂肪產(chǎn)生、抑制脂肪分解、降低能量消耗，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖癥和胰島素抵抗（IR）。食欲素能夠通過控制自主神經(jīng)平衡雙向調(diào)控糖異生，進(jìn)而有效抑制胰島素抵抗，食欲素缺乏可以引起肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性增加，從而造成肝胰島素信號傳遞受損和糖異生異常[43]。

3.2 信號通路影響動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果[44]顯示，與正常小鼠相比，慢性睡眠剝奪能夠誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗，并以多種方式參與，引起小鼠糖、脂代謝紊亂，導(dǎo)致血糖、血清胰島素、HDL、LDL 水平的改變，還可能通過癌癥、PI3K/Akt、Rap1、Toll 樣受體、T 細(xì)胞受體信號通路等多種途徑影響糖、脂代謝，誘發(fā)胰島素抵抗和脂代謝異常。

3.3 腸源性內(nèi)毒素血癥腸道菌群紊亂會產(chǎn)生內(nèi)毒素等致病因子，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素從通透性增加的腸道黏膜移位，造成腸源性內(nèi)毒素血癥，脂多糖和免疫細(xì)胞表面上的Toll 樣受體4 結(jié)合，下游髓樣分化因子88 以及核因子κB 等炎癥信號通路被激活，引起循環(huán)和組織內(nèi)的促炎因子白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α 釋放，出現(xiàn)低度炎癥，并引起胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號障礙，造成胰島素抵抗（IR），從而促進(jìn)T2DM 的發(fā)生[45]。研究[46]表明，部分睡眠剝奪導(dǎo)致睡眠時(shí)長不足后血漿脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白濃度增加，說明睡眠剝奪可引發(fā)內(nèi)毒素血癥，并且外周血和肝組織、脂肪組織中的部分促炎因子mRNA表達(dá)增多，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PI3K/AKT 通道里的各種有關(guān)蛋白，如胰島素受體、PI3Kp85、磷酸化蛋白激酶B 及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)均降低，產(chǎn)生IR 和糖代謝紊亂。

3.4 交感神經(jīng)激活睡眠時(shí)長不足也可導(dǎo)致去甲腎上腺素和腎上腺素的濃度升高，促進(jìn)糖異生，使血糖水平上升[47]。睡眠時(shí)長短會引起交感神經(jīng)興奮，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活后通過脂肪組織交感神經(jīng)控制脂解增加，并釋放更多游離脂肪酸，從而引起胰島素分泌障礙，糖耐量異常[48，49]。增加交感神經(jīng)活性可以降低β 細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)并降低胰島素敏感性[50]。說明睡眠時(shí)長短會引起自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律紊亂，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活，進(jìn)而抑制胰島素產(chǎn)生，同時(shí)降低由胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，從而影響機(jī)體糖代謝，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生，并能增加脂肪代謝的中間產(chǎn)物，造成脂代謝異常。

3.5 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸激活HPA 軸為中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，由下丘腦和垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與促腎上腺皮質(zhì)激素，控制腎上腺糖皮質(zhì)激素合成，糖皮質(zhì)激素則以相反效應(yīng)作用于下丘腦和垂體，產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)[51]。由于糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生具有晝夜節(jié)律，睡眠時(shí)長不足時(shí)HPA 軸會被激活，糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等拮抗胰島素的激素產(chǎn)生增多[52]，引起外周組織發(fā)生IR，從而促進(jìn)糖異生，血糖利用量下降而出現(xiàn)血糖升高。

3.6 飲食運(yùn)動習(xí)慣體育鍛煉可以改善外周組織胰島素敏感性，從而更好地發(fā)揮胰島β 細(xì)胞胰島素分泌功能，并提高線粒體和血糖調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，如增殖細(xì)胞激活受體γ 共激活因子1-α，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入骨骼肌。睡眠時(shí)長與運(yùn)動時(shí)長呈負(fù)相關(guān)，長時(shí)間睡眠者（≥9h）鍛煉最少[53]，易發(fā)生久坐行為，導(dǎo)致更高的餐后血糖，還可能通過多個(gè)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位的機(jī)制，使長時(shí)間睡眠者體重容易增加并發(fā)展為T2DM。此外，長時(shí)間睡眠者攝入較少的膳食纖維可能代表一種潛在的飲食機(jī)制，通過這種機(jī)制使長時(shí)間睡眠會增加代謝病癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]。

4 總結(jié)與展望

睡眠時(shí)長可能通過激素、信號通路、腸源性內(nèi)毒素血癥、交感神經(jīng)活動、HPA 軸、飲食運(yùn)動習(xí)慣等導(dǎo)致糖脂代謝紊亂的發(fā)生、發(fā)展。目前多數(shù)機(jī)制研究更加關(guān)注睡眠時(shí)長縮短對T2DM 的影響，以橫斷面研究為主，縱向研究相對較少，對二者關(guān)系無法作出進(jìn)一步推測，并且忽視睡眠過多與糖脂代謝異常之間的相關(guān)機(jī)制，今后可開展更多長期性和前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)睡眠時(shí)長和糖脂代謝之間的關(guān)聯(lián)與影響機(jī)制。

盡管眾多研究表明睡眠時(shí)長與糖脂代謝之間存在密切聯(lián)系，其機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)，但現(xiàn)階段針對T2DM 患者開展的機(jī)制研究尚不確切，今后需增加以T2DM 患者為對象的機(jī)制研究以求證不同睡眠時(shí)長與T2DM 患者糖脂代謝的相互作用。

根據(jù)近年真實(shí)世界研究[23～28，30]，每晚睡眠時(shí)長7～8h 最有益于T2DM 患者血糖和血脂代謝穩(wěn)定，少于5～7h 或超過8～9h 在一定程度上可影響T2DM患者糖脂代謝。不同學(xué)者對睡眠時(shí)長不足或過多的定義不同，故研究結(jié)果存在差異，因此有必要進(jìn)行更多研究，以更好地描述夜間睡眠時(shí)長與T2DM患者糖脂代謝之間的關(guān)系，尤其是目前關(guān)于脂代謝相關(guān)研究較少。

此外，近年研究中的夜間睡眠時(shí)長大多由受試者自我報(bào)告，可能被低估或高估，因此與實(shí)際睡眠時(shí)長存在差異而影響研究結(jié)果。在未來的研究中，也應(yīng)該客觀地評估睡眠情況，增加相關(guān)專業(yè)設(shè)備以準(zhǔn)確評估睡眠時(shí)長。

綜上，睡眠時(shí)長與T2DM 的發(fā)展有關(guān)，并影響T2DM 患者糖脂代謝，睡眠過少或過多都可增加患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，詳細(xì)了解患者睡眠情況并糾正不良睡眠，可能在控制血糖以及降低全因和病癥特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮重要作用，合理的睡眠時(shí)長對預(yù)防T2DM 進(jìn)展及并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展具有重要意義。