李力男,王明磊,張曉磊,陳永乾,吳華穎

卵巢高反應是指在控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)中出現(xiàn)對外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)異常敏感,表現(xiàn)為大量卵泡募集、發(fā)育及雌激素的明顯增高[1]。卵巢高反應患者在COS中易發(fā)生早發(fā)黃體生成素(luteinizing hormone,LH)峰及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)[2],不但可能影響胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性,而且OHSS加重了患者的心理、經(jīng)濟負擔[3-4]。拮抗劑方案通過垂體非降調(diào)節(jié)方式,通過藥物、扳機選擇,在一定程度上降低了OHSS的發(fā)生率,是目前卵巢高反應的常用促排卵方案[5]。高孕激素下促排卵(progestin-primed ovarian stimulation,PPOS)方案通過大劑量孕激素抑制LH增加,達到卵泡募集作用,在不同卵巢儲備功能的不孕患者中取得了良好的效果[6-7]。本研究旨在比較應用拮抗劑方案和PPOS方案對卵巢高反應患者的促排卵效果及妊娠結局影響,為卵巢高反應患者方案選擇提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2021年1月至2022年12月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學科行體外受精(in vitro fertilization,IVF)/卵細胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)的158例卵巢高反應患者的臨床資料,根據(jù)不同促排卵方案分為兩組,PPOS組:應用PPOS方案73例,拮抗劑組:應用拮抗劑方案85例。

納入標準[1]:① 患者年齡<40歲;② 在COS中發(fā)育卵泡數(shù)>20個,和/或獲卵數(shù)>15 個;③ 抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)>8 ng/mL;④ 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)<28 kg/m2;⑤ 新鮮周期促排卵后行全胚冷凍,擇期行凍融胚胎移植。排除標準:① 染色體異常;② 生殖系統(tǒng)發(fā)育異常;③ 中重度子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌病;④ 子宮內(nèi)膜病變;⑤ 合并其他內(nèi)外科疾病,不適宜妊娠者,以及合并其他引起雌激素增高疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,患者知情并簽署同意書。

1.2 促排卵方案

所有患者月經(jīng)出血第2～4天就診,行超聲檢查和性激素測定,進入促排卵周期。根據(jù)基礎竇卵泡數(shù)(AFC)水平、基礎激素水平、年齡、BMI、AMH確定Gn(果納芬,瑞士默克雪蘭諾公司)起始劑量,起始劑量為100～150 IU/d。PPOS方案口服安宮黃體酮(醋酸甲羥孕酮,浙江仙琚制藥)10 mg/d直至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)日。拮抗劑方案根據(jù)LH水平和卵泡大小采用靈活方案加用醋酸西曲瑞克(思則凱,瑞士默克雪蘭諾公司)0.25 mg/d直至hCG日。經(jīng)陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況,測定血清E2、LH、孕激素(progesterone,P)水平,調(diào)整促排卵用藥劑量。當2～3個優(yōu)勢卵泡≥18 mm,注射醋酸曲譜瑞林(達必佳,輝靈制藥有限公司)0.2 mg,36 h后經(jīng)陰道超聲下取卵,胚胎培養(yǎng)后全胚冷凍。

1.3 凍融胚胎移植方案

冷凍移植內(nèi)膜準備方案采用替代周期,月經(jīng)出血2～4 d口服戊酸雌二醇(補佳樂,德國拜耳公司) 6～8 mg/d,6～8 d后行超聲檢查,根據(jù)內(nèi)膜厚度調(diào)整雌激素劑量,當內(nèi)膜厚度≥8 mm,轉(zhuǎn)化內(nèi)膜,加用地屈孕酮(達芙通,荷蘭蘇威制藥有限公司)40 mg/d,黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾酮,瑞士默克雪蘭諾公司)90 mg/d。移植1～2枚卵裂期胚胎,移植后14 d驗孕,hCG≥50 mIU/mL為生化妊娠,補佳樂逐漸減量。生化妊娠后21 d行超聲檢查,超聲下見妊囊及胎心搏動為臨床妊娠,達芙通減量并維持至妊娠12周,雪諾酮維持至妊娠10周。

1.4 觀察指標

評估兩組患者一般資料:年齡、不孕年限、不孕類型、BMI、AMH、基礎AFC、基礎性激素。促排卵情況:Gn用量、Gn天數(shù)、早發(fā)LH峰率(LH≥10 U/L,且 LH 水平超過基線值2.5倍)、OHSS發(fā)生率、既往IVF失敗情況、優(yōu)勢卵泡數(shù)(hCG日直徑>14 mm)。胚胎情況:獲卵數(shù)、MII數(shù)、2PN數(shù)、2PN卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、2PN受精率、MII卵率、2PN卵裂率、優(yōu)胚率、受精方式。妊娠情況:生化妊娠率、胚胎種植率、臨床妊娠率、累計妊娠率[8](指一次促排卵后獲得的胚胎經(jīng)過冷凍移植后獲得臨床妊娠,不包括尚未獲得臨床妊娠且仍有冷凍胚胎者)、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、不孕年限、不孕類型、BMI、AMH、基礎AFC,基礎E2、基礎LH、基礎卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、基礎P水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見下頁表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組促排卵情況及胚胎情況比較

PPOS組Gn用量、Gn時間、早發(fā)LH峰率、OHSS發(fā)生率明顯低于拮抗劑組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PPOS組既往IVF失敗率高于拮抗劑組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PPOS組MII卵率、2PN卵裂率高于拮抗劑組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組獲卵數(shù)、MII數(shù)、2PN數(shù)、2PN卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、2PN受精率、優(yōu)胚率、受精方式比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組促排卵情況及胚胎情況比較

2.3 兩組妊娠情況比較

PPOS組首次冷凍移植63例,32例獲得臨床妊娠,拮抗劑組首次冷凍移植73例,39例獲得臨床妊娠。兩組間生化妊娠率、胚胎種植率、臨床妊娠率、累計妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組妊娠情況比較

3 討論

卵巢高反應患者卵泡期可能表現(xiàn)出早發(fā)LH峰,卵泡生成過程中高水平的LH可能過早激活減數(shù)分裂過程并損害卵母細胞,導致細胞凋亡。LH的過度分泌還可能促進卵泡中的顆粒細胞過早黃素化和卵泡閉鎖,卵母細胞過早成熟,會損害卵母細胞和胚胎的質(zhì)量[9-10]。由于多卵泡發(fā)育,卵巢體積增大,雌二醇水平升高,易誘發(fā)OHSS。PPOS方案2015年由Kuang等[11]提出,通過口服孕激素,作為促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)類似物的替代品,在卵泡期早期,利用高水平孕激素負反饋的作用,從而抑制LH過早升高。拮抗劑方案通過促性腺激素釋放激素拮抗劑抑制早發(fā)LH水平升高。兩種方案在一定程度上都能抑制LH早發(fā)。本研究采用GnRH激動劑扳機,不但能夠促進卵子成熟,避免應用hCG,減少OHSS發(fā)生。所有患者采用全胚冷凍,冷凍移植也避免了新鮮周期妊娠導致的卵巢過度刺激癥狀加重。

本研究發(fā)現(xiàn)PPOS方案與拮抗劑方案相比,Gn時間短、劑量少,PPOS方案口服孕激素用藥更為簡單,花費更少,患者經(jīng)濟負擔小。Chen等[12]研究顯示過高的LH與卵母細胞和胚胎質(zhì)量的顯著下降有關,導致多囊卵巢綜合征女性的妊娠率降低和流產(chǎn)率升高。PPOS方案與拮抗劑方案相比,能更有效地抑制早發(fā)LH峰發(fā)生,減少由于LH過高對于卵子的不利影響,這與Wang等[13]研究結果一致。Xiao等[14]研究提出PPOS組與拮抗劑組相比,輕中度OHSS發(fā)生率更低。本研究中PPOS方案無OHSS發(fā)生,與拮抗劑方案相比,更有效地降低了OHSS發(fā)生率。

Carter等[15]提出,在培養(yǎng)基中添加孕激素不影響胚胎在體外發(fā)育至囊胚。Wang等[16]研究表明PPOS 組的活產(chǎn)缺陷發(fā)生率 (1.52%) 與短方案組 (1.63%) 相似,PPOS方案不增加新生兒先天畸形發(fā)生風險,證明了PPOS方案應用的安全性。Xiao等[14]研究表明卵巢高反應患者應用PPOS方案與拮抗劑方案相比,著床率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率相似。本研究PPOS方案應用高劑量孕激素促排卵,并未影響卵子和胚胎質(zhì)量,通過冷凍移植能夠獲得與拮抗劑相似的妊娠結局,證明了PPOS方案對于卵巢高反應患者的有效性和安全性。

本研究還有其他幾點發(fā)現(xiàn):① PPOS組MII卵率、2PN卵裂率明顯高于拮抗劑方案組,這可能是與PPOS組不易出現(xiàn)異常LH有關,更有利于卵子發(fā)育。② 盡管PPOS組在獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)均優(yōu)于拮抗劑組,生化妊娠率、臨床妊娠率略低于拮抗劑組,但差異均無統(tǒng)計學意義。這可能與PPOS組既往失敗次數(shù)更多相關,也可能是由于樣本量小導致。③ 本研究為回顧性研究,納入樣本量較少,由于隨訪時間不足,并未隨訪活產(chǎn)率及新生兒畸形率,在后續(xù)研究中,還需進一步擴大樣本量,完善實驗設計,開展隨機對照研究,更系統(tǒng)全面地比較不同方案的應用價值。

綜上所述,對于卵巢高反應患者,應用PPOS方案,花費更少,能夠抑制早發(fā)LH峰,避免OHSS發(fā)生,并且獲得與拮抗劑方案相似的胚胎質(zhì)量和妊娠結局。但目前PPOS方案不是正常卵巢功能和卵巢高反應患者的主流方案,由于高孕激素水平影響子宮內(nèi)膜容受性,導致子宮內(nèi)膜種植床提前關閉,不能新鮮周期移植,而拮抗劑可以進行新鮮周期移植,縮短妊娠時間,減少冷凍胚胎風險。因此對于促排前評估OHSS發(fā)生高風險者、既往IVF-ET失敗者,可以考慮應用PPOS方案,為卵巢高反應患者促排卵提供一種新的選擇。