許靚,鞠昌萍,*,顧曉霞,蔡雪

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退,妊娠期才出現(xiàn)或確診的糖尿病[1],是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一。全球育齡期婦女中GDM的發(fā)病率約為9.3%[2],我國GDM的發(fā)病率更高,約為12.85%[3],且呈逐年上升趨勢。GDM會導致母體和新生兒多種并發(fā)癥的發(fā)生,如子癇前期、早產(chǎn)、流產(chǎn)、巨大兒,增加母親未來患2型糖尿病、心血管疾病及惡性腫瘤的風險等[4-5]。故開展產(chǎn)前早期預防,降低GDM的發(fā)生率具有重要價值。既往研究多數(shù)聚焦于人體測量學指標與GDM發(fā)生風險的關(guān)系研究,如體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍、腰臀比、腰高比等指標。然而,這些指標只能衡量全身脂肪總量,并不能反映體內(nèi)脂肪的區(qū)域分布(皮下與內(nèi)臟/中央脂肪分布)或脂肪與肌肉的比例,同時在測量時會受到人為因素的影響而導致誤差。由此可見,以BMI、腰圍等為代表的人體測量指標并不是評估GDM發(fā)生的最佳預測指標。為探尋預測GDM更準確的測量指標,國內(nèi)外研究趨向于體脂率(percentage of body fat,PBF)、肌肉質(zhì)量(muscle mass,MM)、內(nèi)臟脂肪厚度(visceral adipose thickness,VAT)和皮下脂肪厚度(subcutaneous fat thickness,SFT)等人體成分指標對GDM發(fā)生的預測研究。然而,目前國內(nèi)外研究對于最佳GDM預測指標并沒有達成一致的結(jié)論。本文對人體成分測量指標與GDM的發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)及機制進行綜述,以期為臨床GDM的早期預測提供最優(yōu)的參考指標。

1 人體成分指標與妊娠期糖尿病的研究現(xiàn)狀

1.1 體脂率與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)

PBF是指人體總脂肪質(zhì)量占人體總重量的百分比,表示人體內(nèi)脂肪含量的多少。多項研究表明,孕早期和孕中期的PBF均是GDM發(fā)生的獨立影響因素[6-7]。Zhao等[8]回顧性研究發(fā)現(xiàn),與BMI相比,PBF可以更準確地預測GDM的發(fā)生。國內(nèi)一項納入1 130名孕婦的回顧性隊列研究,將妊娠早期的孕婦根據(jù)BMI<25 kg/m2、25 kg/m2≤BMI<28 kg/m2、BMI≥28 kg/m2分為3組,通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)3組孕婦的妊娠早期PBF均是GDM的獨立危險因素,進一步的ROC曲線分析表明,無論BMI水平如何,妊娠早期孕婦的PBF都對GDM具有良好的預測價值[9]。

綜上研究表明,PBF與GDM的發(fā)生密切相關(guān),對GDM的發(fā)生具有很好的預測價值。與BMI指標相比,PBF可以準確區(qū)分脂肪組織與非脂肪組織,有效避免了BMI指標的局限性。然而,由于研究對象在地域方面存在差異,PBF與GDM之間的關(guān)聯(lián)性仍需進一步的確認。

1.2 腹部脂肪厚度與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)

腹部脂肪厚度包括SFT和VAT。VAT通常用于描述腹腔內(nèi)脂肪,包括腹膜內(nèi)脂肪和腹膜后脂肪,是反映內(nèi)臟脂肪組織含量的可靠指標。有研究表明SFT不僅是GDM發(fā)病的影響因素,也與GDM的發(fā)病風險存在相關(guān)性,可做為臨床早期預測GDM的敏感指標[10]。國外一項涉及100名孕婦的研究發(fā)現(xiàn),SFT預測GDM發(fā)生風險的最佳截止值是18.1 mm,敏感性為72.0%,特異性為60.0%;在SFT>18.1 mm 的人群中,GDM的發(fā)生風險增加了3.86倍[11]。一項包含163名妊娠孕婦的橫斷面研究顯示,與沒有患GDM的孕婦相比,患有GDM的孕婦SFT更厚,當SFT超過16.75 mm時預測GDM的敏感性為71.7%,特異性為57.1%[12]。Yang等[13]在韓國進行的一項研究發(fā)現(xiàn),GDM孕婦的腹部SFT值顯著升高,且以24 mm為臨界值時,預測GDM發(fā)生率的敏感性和特異性分別為75.6% 和91.7%。Rocha等[14]研究表明,VAT可以預測GDM的發(fā)生,當VAT為 45 mm時,預測GDM的準確率為66%。Gur等[15]研究表明VAT與GDM患者的胰島素抵抗有關(guān),VAT為19.5 mm時預測GDM的發(fā)生效果最佳。甚至有學者提出SFT、VAT對GDM發(fā)病的預測價值高于BMI、腰圍、腰臀比、腰高比等指標[16-17]。國外一項研究結(jié)果表明,孕早期VAT預測GDM的準確性要優(yōu)于BMI及腰圍[15]。Suresh等[16]在1 200名孕婦的分層隊列研究中指出,腹部脂肪厚度在預測GDM方面優(yōu)于BMI。張振紅[17]研究發(fā)現(xiàn)孕早期VAT對GDM的發(fā)病具有預測價值,且預測價值高于孕前BMI、孕早期BMI、腰圍、腰臀比、腰高比等指標。

以上研究可以發(fā)現(xiàn),腹部脂肪厚度與GDM的發(fā)生關(guān)系密切,孕婦的SFT可以獨立預測GDM發(fā)生,但作為預測GDM發(fā)生的最佳切點需要進一步探索。

1.3 肌肉質(zhì)量、肌肉/脂肪質(zhì)量比與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)

MM即肌肉的含量,指去除脂肪質(zhì)量后的體重。Zhang[18]等回顧性分析了22 223名孕婦的體成分與GDM發(fā)生風險之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)MM是GDM發(fā)生的影響因素之一。另有研究表明,MM下降不僅會增加胰島素抵抗,也與GDM風險增加和更高的胰島素抵抗有關(guān)[19]。一項國內(nèi)的巢式研究發(fā)現(xiàn),妊娠11～13周時孕婦的MM下降與GDM的發(fā)生有關(guān)[19]。肌肉/脂肪質(zhì)量比(muscle/fat mass ratio,M/F)指肌肉與脂肪質(zhì)量兩者之間的比值。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn),妊娠女性的胰島素抵抗同M/F呈負相關(guān),較低的MM會增加GDM的發(fā)生風險[20]。在日本進行的一項前瞻性觀察性研究中,調(diào)整年齡、糖尿病家族史和BMI后進行多因素分析發(fā)現(xiàn),M/F與胰島素敏感性指標呈正相關(guān),說明M/F是胰島素抵抗發(fā)展的重要因素,M/F較低會對GDM患者發(fā)生胰島素抵抗產(chǎn)生重要影響[21]。來自中國和日本的研究都表明妊娠期間M/F與MM的變化會加強胰島素的抵抗作用,促進GDM的發(fā)生。

由此可見,MM與M/F都是GDM發(fā)生的影響因素,而且妊娠女性的MM下降和M/F下降均與胰島素抵抗有關(guān)。雖然孕婦的BMI數(shù)值容易獲得,但是預測GDM發(fā)生的準確性不高。相比之下,MM與M/F在測量方法上相對復雜,但是預測GDM發(fā)生的準確性更高。因此,未來的研究可以考慮將兩者結(jié)合起來,用于臨床GDM的預測。

2 人體成分導致妊娠期糖尿病發(fā)病的相關(guān)機制

GDM是一種復雜的疾病,其病理生理學迄今尚未完全闡明。 胰島素抵抗是影響GDM代謝紊亂的主要原因之一,并在GDM的發(fā)病機制中發(fā)揮主要作用,受到懷孕前和/或懷孕期間脂肪組織和肌肉組織的影響。

2.1 脂肪組織增加釋放大量脂肪因子

越來越多研究表明脂肪組織可能是胰島素抵抗的關(guān)鍵因素[22]。GDM的發(fā)病與胰島素抵抗有關(guān)[23],而胰島素抵抗又與多種脂肪細胞因子以及炎性細胞因子相關(guān),主要包括脂聯(lián)素(adiponectin,APN)、瘦素(leptin,LPT)、血清網(wǎng)膜素1(omentin-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin,IL-6)等。

Lain等[24]研究表明,在孕早期APN濃度低于25%的孕婦比APN水平較高的孕婦更容易被診斷為GDM 。Williams等[25]也觀察到了類似的結(jié)果,與較高值相比,APN濃度低于6.4 μ/mL 的患者發(fā)生GDM的風險增加了4.6倍。Qiu[26]等研究表明,LPT值較高(>31.0 ng/mL)的女性發(fā)生GDM的風險是LPT值較低的女性的4.7倍。楊敏等[27]研究報道,血清omentin-1表達降低可加重胰島素抵抗。迄今為止,尚未發(fā)現(xiàn)omentin-1水平與GDM發(fā)生風險相關(guān)的確切證據(jù)。Abell等[28]研究中,妊娠早期測量的omentin-1水平降低、IL-6濃度升高和APN濃度降低,能在妊娠早期識別出發(fā)生GDM的高風險女性?；加蠫DM的孕婦處于炎癥狀態(tài),炎癥狀態(tài)會增加細胞因子的循環(huán)濃度,TNF-a和IL-6等細胞因子是影響APN水平調(diào)節(jié)的負面因素[29]。胰島素能夠降低APN血漿濃度,APN血漿水平降低時可以影響高胰島素血癥的發(fā)生[30]。與此同時,炎癥狀態(tài)的放大也與TNF-α和IL-6細胞因子的表達增加有關(guān),導致LPT胎盤mRNA表達增加[29]。反過來,LPT會增加單核細胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6。此外,GDM孕婦的高胰島素血癥可以進一步刺激LPT的產(chǎn)生,而LPT反過來也會通過這種機制放大炎癥[31]。這樣形成了一個惡性循環(huán),使炎癥狀態(tài)持續(xù)存在并加劇了胰島素抵抗。omentin-1可通過某種途徑激活胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)和IRS-2,而IRS-1、IRS-2活化引起信號通路下游信號傳導,從而促進葡萄糖代謝,增加胰島素水平,加劇胰島素抵抗[27]。

由此可見,由脂肪組織分泌的脂肪因子:APN、LPT、脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白等可能直接和/或間接地增強慢性炎癥狀態(tài),加重胰島素抵抗,從而促進GDM的發(fā)生與發(fā)展(圖1)。近些年提出的一些新的脂肪因子,如阿佩林(Apelin)、凱莫瑞(chemerin)、胎球蛋白B(fetuin B)和鳶尾素(irisin)等細胞因子可能也參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性和炎癥的過程,但它們在妊娠期間的生理作用尚未明確。

圖1 脂肪因子在妊娠期糖尿病中的生理作用

2.2 肌肉含量減少降低胰島素受體底物活性

GDM發(fā)病機制中的一個重要環(huán)節(jié)是胰島素抵抗,越來越多的研究認為胰島素信號傳導受阻或減弱是導致胰島素抵抗最主要的分子生物學原因。人類的肌肉組織中含有IRS-1、IRS-2、蛋白激酶B(AktB)等分子細胞,這些分子細胞在一定程度上影響著胰島素信號通路的傳導。

人體通過胰島素信號通路調(diào)節(jié)血糖水平。在分子水平上,胰島素抵抗通常是胰島素信號傳導的失敗,導致GLUT-4的質(zhì)膜轉(zhuǎn)運不足,GLUT-4是將葡萄糖作為能量帶入細胞的主要轉(zhuǎn)運蛋白。雖然胰島素受體數(shù)量通常不受影響,但胰島素受體酪氨酸磷酸化的減少或絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的增加會抑制胰島素信號傳導[29]。此外,在GDM中也發(fā)現(xiàn)了胰島素信號下游調(diào)控因子的表達和/或磷酸化改變,包括IRS-1、PI-3K和GLUT-4[32]。國內(nèi)一項納入40名孕婦的研究,分為NGT組(糖耐量正常)和GDM 組,分離少量腹直肌,分別置于含和不含胰島素的培養(yǎng)液中溫育30 min。通過測定GDM產(chǎn)婦肌肉組織中的IRS-1、IRS-2、Akt、GLUT-2、GLUT-4的表達情況,分析胰島素信號通路改變與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白之間的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),基礎(chǔ)狀態(tài)時和經(jīng)胰島素刺激后,GDM組和NGT組相比,IRS-1、IRS-2 mRNA的表達顯著降低,在經(jīng)胰島素刺激后的GDM組Akt蛋白的磷酸化程度較NGT孕婦低,且基礎(chǔ)狀態(tài)時,GDM組的GLUT-4的蛋白表達水平與NGT組相比明顯降低。該研究表明,GDM孕婦肌肉組織中的胰島素信號通路受損,會對胰島素的反應(yīng)降低,影響胰島素靶蛋白GLUT-4 的表達和功能,不能維持血糖穩(wěn)定,從而導致胰島素抵抗[33]。國內(nèi)開展的另一項研究結(jié)果顯示,基礎(chǔ)狀態(tài)和胰島素刺激之后,易位至細胞外膜上的GLUT-4顯著下降。此外,與正常晚期妊娠孕婦相比,基礎(chǔ)狀態(tài)時和胰島素刺激后GDM患者肌肉組織中的PI-3K活性下降了約40%,且PI-3K活性與GLUT-4的跨膜易位呈明顯正相關(guān)。該研究的結(jié)果表明,GDM患者肌肉組織中GLUT-4的易位降低與PI-3K的活性下降具有關(guān)聯(lián)性,PI-3K的活性下降使GLUT-4的易位降低,從而導致胰島素抵抗,并且參與了GDM的發(fā)病[34]。

3 小結(jié)

綜上所述,我國GDM的發(fā)病形勢呈逐年上升趨勢,對孕婦和胎兒產(chǎn)生許多不利的影響。如今預測GDM發(fā)病率的指標主要聚焦于人體測量學指標(腰臀比、腰圍、腰高比等),這些指標只是簡單地根據(jù)體表的骨骼標志點來測量,不能根據(jù)GDM女性的體型特點(向心性肥胖、離心性肥胖)進行針對性的評估,也無法區(qū)分脂肪組織和非脂肪組織,且在測量時受人為因素的影響較大。人體成分的測量指標(PBF、SFT、VAT、MM)在一定程度上避免了基于骨骼標志點測量指標在預測GDM發(fā)病中的缺陷與不足,但其預測GDM發(fā)病率的準確性仍需提高。目前缺乏預測GDM發(fā)生的特異性評估指標,也沒有任何研究證明哪一種指標是預測GDM發(fā)生的最佳測量指標。關(guān)于GDM與體成分間關(guān)系的現(xiàn)有研究中,仍然有些許不足之處。首先,現(xiàn)有的研究主要集中在GDM與體成分相關(guān)性的分析上,關(guān)于人體成分預測GDM發(fā)病的準確性、MM和脂肪在GDM中的發(fā)生機制、影響因素的研究較少。且現(xiàn)有研究中有關(guān)中國孕婦人群的較少。其次,對于PBF和皮下脂肪的測量工具的一致性較差,一定程度上導致了測量結(jié)果的差異性,從而使得各項研究之間得到的數(shù)值差異較大。最后,在研究的設(shè)計方面,大樣本的縱向隊列研究較少,且缺乏聚焦孕婦的不同孕期的研究。明析人體成分指標與GDM發(fā)病之間的關(guān)系將有利于后期干預措施的制訂。因此,建議未來在現(xiàn)有的普適性的人體測量指標的優(yōu)勢基礎(chǔ)上,結(jié)合人體成分預測指標的優(yōu)勢,根據(jù)孕婦的妊娠周期、營養(yǎng)狀況等情況開展大量臨床研究來明確體成分測量指標對GDM發(fā)病的預測價值,并在準確預測的基礎(chǔ)上,開展MM和脂肪等體成分對GDM發(fā)生機制的研究,為GDM發(fā)生的早期預測提供理論依據(jù)及數(shù)據(jù)支持,從而提高孕婦和胎兒以及產(chǎn)婦產(chǎn)后的生活質(zhì)量。