陳明，張月蘭

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 1. 感染科； 2. 心血管內科，沈陽 110001）

我國心血管疾病患病率和死亡率逐年升高［1］，其中急性ST段抬高型心肌梗死 （acute ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI） 起病急，病情變化快，是患者的首位死亡原因，經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI） 治療是其首選的再灌注治療方法。應用無創(chuàng)手段評估冠狀動脈病變程度可早期對STEMI患者進行危險分層，使無法完善PCI治療的基層醫(yī)院可及時轉運高危患者，并挽救其生命。因此，開發(fā)可評估冠狀動脈病變嚴重程度的生物學標志物尤為重要。

血清可溶性生長刺激表達因子2 （serum soluble growth stimulating express gene 2，sST2） 是一種心肌細胞蛋白，在機械應力作用下，由心肌細胞和成纖維細胞誘導表達［2-3］。sST2可結合游離的白細胞介素-33 （interleukin-33，IL-33），抑制IL-33/跨膜型ST2（membrane-bound ST2，ST2L） 系統，降低心臟保護作用［4］。血清sST2不僅能反映心肌張力，還能反映心肌纖維化，對STEMI患者的預后有預測作用［5-6］。但也有研究［7］表明，在預測STEMI患者主要心血管不良事件 （major adverse cardiovascular event，MACE） 方面，血清sST2較其他生物標志物無統計學差異。本研究通過檢測經急診PCI治療后STEMI患者血清sST2水平，評估其對冠狀動脈病變程度及治療后MACE發(fā)生的預測價值，為STEMI患者早期危險分層及早期干預、改善預后提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2018年12至2019年10月于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科行急診PCI術的STEMI患者137例。納入標準：符合《STEMI診斷和治療指南》［8］；發(fā)病時間＜12 h；符合急診PCI治療指征；處理罪犯病變；術后TIMI血流3級。排除標準：既往行冠狀動脈支架植入術及冠狀動脈搭橋術；Killip分級Ⅲ級或Ⅳ級；年齡＜18歲；合并惡性心律失常；心肌炎及心肌病；伴有重要臟器損傷；合并其他系統疾??；合并感染、外傷；肺栓塞；基本臨床資料不全；隨訪中失訪者。本研究已獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準（2018-128-3）。所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動脈病變嚴重程度的判斷標準及計分方法：所有患者術前均給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg嚼服，采用Philip Allura Xper FD10數字減影機，取右橈動脈入路進行選擇性冠狀動脈造影術 （coronary angiography，CAG），并由1～2位有經驗的心血管內科介入醫(yī)師操作完成，判定冠狀動脈病變血管，并處理罪犯病變，最終TIMI血流3級。采用SYNTAX評分定量評估冠狀動脈病變的復雜程度。參照2014年ESC/EACTS心肌血運重建指南［9-10］，根據SYNTAX評分將患者分為低分組 （SYNTAX評分＜23，n= 76） 和中高分組 （SYNTAX評分≥23，n=61）。

1.2.2 臨床資料收集：收集納入患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、高血脂病史、糖尿病史等。于患者入院后次日清晨，采集肘前靜脈血檢測血生化指標，包括肌鈣蛋白Ⅰ （cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）、超敏肌鈣蛋白T （hypersensitive troponin T，Hs-TNT）、肌酸激酶同工酶-MB （creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal proB-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP）。入院7 d內完善心臟超聲檢查，記錄左心室收縮末期內徑 （left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑 （left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數 （left ventricular ejection fraction，LVEF），以及是否有室壁瘤形成。記錄患者住院期間是否發(fā)生急性左心衰竭、惡性心律失常、急性再發(fā)心肌梗死、靶血管重建、卒中、心源性休克、死亡等院內MACE。

1.2.3 血清sST2檢測：于PCI術后次日 （平均24 h內）清晨5點，取患者空腹肘前靜脈血2 mL，直立靜置待血液完全凝固后，3 000 r/min離心5 min，取上層血清，于-80 ℃凍存，并統一送檢。

1.2.4 隨訪：出院后3個月采用電話隨訪，記錄有無MACE發(fā)生。MACE定義為惡性心律失常、心因性死亡、心絞痛反復發(fā)作、非致死性再發(fā)急性心肌梗死、因心力衰竭反復住院等［11］。

1.3 統計學分析

采用SPSS 29.0軟件進行統計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗或方差分析進行比較，不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗比較。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線評估血清sST2的診斷價值。采用多因素logistic分析、多元逐步回歸法進行獨立危險因素的分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床資料的比較

與SYNTAX評分低分組相比，SYNTAX評分中高分組年齡大，合并高血壓、糖尿病患者較多，冠狀動脈2支及以上病變占比高，合并室壁瘤病例多，LVESD、LVEDD升高，LVEF降低，血清CK-MB、NT-proBNP、sST2水平均升高，差異均有統計學意義 （均P＜ 0.05）。其他指標2組間無統計學差異。見表1。

2.2 血清sST2與SYNTAX評分的相關性

以SYNTAX評分是否≥23為因變量，以血清sST2為自變量，代入多因素logistic回歸方程，結果顯示，血清sST2濃度每增加1個單位，患者為SYNTAX評分中高分組的風險增加1.008倍 （OR= 1.008，95%CI：1.005～1.011，P＜ 0.001）。在校正了年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史后，血清sST2是中高分組的獨立危險因素 （OR=1.010，95%CI：1.006～1.013，P＜ 0.001）。

2.3 MACE預測因子的多因素分析

以是否發(fā)生MACE為因變量，以高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥、NT-proBNP、cTnⅠ、血清sST2、SYNTAX評分等指標為自變量，納入多因素logistic回歸模型，采用逐步法進行多因素分析，發(fā)現血清sST2、CK-MB、NT-proBNP、室壁瘤形成均是STEMI患者PCI術后發(fā)生MACE的獨立危險因素。見表2。

2.4 血清sST2對MACE的預測價值

分別做血清sST2、CK-MB、NT-proBNP及血清sST2+CK-MB、血清sST2+NT-proBNP預測MACE的ROC曲線，計算曲線下面積，結果顯示，單獨檢測時，血清sST2＞NT-proBNP ＞ CK-MB；聯合檢測時，血清sST2聯合CK-MB＞血清sST2＞血清sST2聯合NT-proBNP。見表3、圖1。

圖1 血清sST2、CK-MB、NT-proBNP預測MACE的ROC曲線Fig.1 ROC curve for sST2，CK-MB and NT-proBNP to predict MACE

表3 血清sST2、CK-MB、NT-proBNP對MACE的預測價值Tab.3 Value of sST2，CK-MB and NT-proBNP to predict MACE

3 討論

近年來，針對急性心肌梗死患者冠狀動脈病變程度的早期評價已成為國內外臨床研究的重點，臨床上常規(guī)使用的血清標志物cTnⅠ、CK-MB、BNP、NT-proBNP等與STEMI診斷及預后密切相關，STEMI中梗死部位不穩(wěn)定斑塊破裂繼發(fā)白色血栓形成，若缺乏缺血預適應或受累心肌面積大，即使是單支病變，由于心肌壞死面積大，肌鈣蛋白也會明顯升高。cTnⅠ和CK-MB主要反映心肌壞死的程度，對冠狀動脈病變的評價尚有不足。

ST2主要表達于Th2淋巴細胞和肥大細胞表面，參與T細胞介導的免疫及炎癥反應。文獻［12］報道，IL-33/ST2L通路與動脈粥樣硬化有關，但其具體機制尚未完全明確，可能與炎癥反應有關［13］。T淋巴細胞根據分泌因子不同分為有促炎作用的Th1細胞和抑制斑塊形成的Th2細胞［14］。Th2細胞誘導表達ST2L，結合IL-33，促使Th1細胞向Th2細胞分化，使動脈斑塊的炎癥反應減弱，抑制不穩(wěn)定斑塊形成。研究發(fā)現，IL-33可減少泡沫細胞的形成，但將血清sST2注射至小鼠模型腹膜內產生中和IL-33的作用后，主動脈竇內可出現較大的動脈粥樣硬化斑塊。

一項研究［15］認為，血清sST2水平與梗死程度有關，冠狀動脈狹窄越重，血清sST2水平越高；而心功能方面，隨著血清sST2水平升高，LVEF降低，心功能NYHA分級增加。另一項關于急性心肌梗死的研究［16］表明，血清sST2與Gensini評分呈正相關，與冠狀動脈病變支數呈正相關。本研究中，SYNTAX評分中高分組血清sST2 濃度明顯升高。冠狀動脈病變嚴重者血管內大量的纖維脂質斑塊內的炎性細胞因子活化，Th2細胞誘導表達ST2，從而產生大量血清sST2。冠狀動脈病變越重，心肌壞死面積越大，心肌細胞所受機械超負荷明顯增加［17］，心肌細胞被過度牽拉，成纖維細胞表達大量游離的sST2，導致血清sST2水平升高。

TIMI和ENTIRE-TIMI研究［18］證明，血清sST2有評估AMI患者預后的作用，AMI患者血清sST2基線水平越高，發(fā)生MACE的可能性越大，預后越差。研究［19］發(fā)現，AMI患者血清sST2的峰值與30 d的死亡率獨立相關，與CK-MB峰值呈正相關。NT-proBNP是心肌細胞釋放的BNP前體，其升高程度與心室壓力的超負荷及擴張程度相關。CK-MB存在于心肌細胞中，其升高程度與心肌壞死面積有關。當心肌大面積壞死時，心室收縮功能下降，左心室擴張，NT-proBNP及CK-MB升高，局部心肌細胞過度牽拉，血清sST2水平升高，抑制IL-33，促進心肌細胞肥大和纖維化，進而導致心室重構，最終室壁瘤形成，預后不良。因此，血清sST2、CK-MB、NT-proBNP及室壁瘤形成均能預測MACE發(fā)生。

有研究［20］對AMI患者隨訪5年后發(fā)現，血清sST2是STEMI患者MACE發(fā)生的獨立預測因子，相比于NT-proBNP，血清sST2具有更高的優(yōu)勢比。有文獻［21］指出血清sST2是STEMI后MACE發(fā)生的預測因子，血清sST2聯合NT-proBNP增加對不良事件的預測價值。MARINO等［22］認為，對于急性冠脈綜合征患者出院后1個月及住院期間死亡，血清sST2比cTnⅠ有更高的預測價值，且對STEMI患者的預后評估優(yōu)于急性非ST段抬高型心肌梗死患者。本研究通過計算ROC曲線下面積發(fā)現，單獨檢測時血清sST2對MACE預測價值最高，聯合檢測CK-MB則使預測價值更高。本研究中，cTnⅠ對MACE的評估沒有統計學意義，考慮與隨訪時間短有關。因此，血清sST2水平越高，STEMI患者出院后3個月內發(fā)生MACE的風險越高，聯合檢測血清sST2和CK-MB對MACE的預測價值更高。

國內外關于血清sST2與冠狀動脈病變程度的研究相對較少，采用SYNTAX評分法評估冠狀動脈病變探討兩者之間關系的研究更少，對于血清sST2是否可預測急性心肌梗死患者行PCI治療后MACE的發(fā)生，目前尚無定論。本研究發(fā)現，血清sST2水平越高，冠狀動脈病變越嚴重，且血清sST2是MACE發(fā)生的獨立預測因子，聯合CK-MB檢測可增加對MACE的預測價值，為評估預后提供了一個新思路。但是本研究納入樣本量相對較小，有一定的局限性，仍需多中心、大樣本的臨床研究進一步論證，若能明確其對冠狀動脈病變程度預測的界值，將對臨床危險分層及預后具有更重大的意義。