邵 勇

（白山市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林 白山 134300）

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，多出現(xiàn)在肝硬化失代償期，下肢水腫、低鈉血癥、腹脹、乏力、食欲缺乏等是肝硬化腹水患者常見的臨床表現(xiàn)。肝硬化腹水呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著肝硬化腹水患者血鈉濃度不斷降低會發(fā)展為難治性腹水，治療難度加大[1]。對于肝硬化難治性腹水患者需要進(jìn)行多方面綜合治療，如合理應(yīng)用利尿劑、控制水和鈉鹽攝入量、糾正低蛋白血癥、治療原發(fā)病等，其中使用利尿劑和限制鈉的攝入量是治療的關(guān)鍵，臨床常用呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用治療肝硬化難治性腹水。但單用利尿劑可能會造成患者出現(xiàn)低鈉血癥，且長期使用利尿劑會降低患者對藥物的敏感性，導(dǎo)致無法達(dá)到預(yù)期效果，預(yù)后較差[2]。托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，其分布在腎集合管，精氨酸加壓素與腎遠(yuǎn)曲小管和集合管的上皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合后可提高自由水的清除和尿液的排出，降低尿液的滲透壓，且?guī)缀醪粫?dǎo)致鈉或鉀丟失，能在提高患者血鈉濃度的同時(shí)減少常規(guī)利尿劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)[3]?；诖?，本研究旨在探討托伐普坦治療肝硬化難治性腹水的效果，觀察患者治療前后臨床指標(biāo)和肝功能指標(biāo)的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2022年6月白山市中心醫(yī)院收治的50例肝硬化難治性腹水患者分為兩組，各25例。對照組中男、女性患者分別為16、9例；年齡30～80歲，平均（67.47±1.21）歲；病程3～8 d，平均（6.55±1.32） d。試驗(yàn)組中男、女性患者分別為15、10例；年齡30～80歲，平均（67.43±1.23）歲；病程3～8 d，平均（6.54±1.33） d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；生命體征平穩(wěn)者；伴有腹脹、下肢水腫、乏力等癥狀者；對托伐普坦、呋塞米、螺內(nèi)酯等藥物無過敏史者；依從性高者。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎臟器質(zhì)性病變者；合并惡性腫瘤者；伴有胃腸道出血者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受低鹽飲食，均控制飲水量與靜脈輸液量，對于肝硬化腹水伴低鈉血癥患者給予病因治療（臨床抗病毒治療）與對癥支持治療（血漿治療）。同時(shí)給予對照組患者口服呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021074，規(guī)格：20 mg/片）治療，20～40 mg/次，2次/d；口服螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020077，規(guī)格：20 mg/片）治療，40～80 mg/次，2次/d。觀察組患者在呋塞米片、螺內(nèi)酯片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格：15 mg/片）口服治療，15 mg/次，1次/d，呋塞米片、螺內(nèi)酯片治療劑量同對照組。兩組患者均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。顯效為患者腹水及肢體的水腫情況基本消失，24 h尿量較治療前增加＞1000 mL，生化指標(biāo)恢復(fù)正常；有效為患者腹水減少50%及以上，水腫情況大幅度緩解，500 mL ≤ 24 h尿量較治療前增加≤ 1000 mL，生化指標(biāo)有所改善；無效患者腹水減少不足50%，水腫情況、生化指標(biāo)未見改善，24 h尿量較治療前增加＜500 mL[4]?？傆行?顯效率+有效率。②肝功能指標(biāo)。分別在治療前后采集兩組患者2 mL空腹肘部靜脈血，室溫靜置20 min后置于離心機(jī)（3500 r/min，10 min）制備血清，使用全自動生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司，型號：PUZS-600A）檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、總膽紅素水平。③門靜脈血流量、脾靜脈血流量、腹水暗區(qū)深度指標(biāo)。分別在治療前后采用彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦公司，型號：ClearVue650）進(jìn)行檢查，設(shè)置探頭頻率5 MHz，記錄患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量、腹水暗區(qū)深度。④不良反應(yīng)。包括口干、口渴、低鈉血癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 經(jīng)治療后兩組患者丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均顯著低于治療前，且試驗(yàn)組顯著低于對照組；兩組患者白蛋白水平顯著高于治療前，且試驗(yàn)組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)白蛋白(g/L)總膽紅素(μmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組25157.15±5.69131.13±4.32*32.15±1.6933.76±1.29*71.36±1.2258.43±2.43*試驗(yàn)組25156.96±5.32108.46±3.21*32.36±1.3235.51±2.34*71.16±1.3241.98±3.65*t值0.12221.0610.4903.2750.55618.758 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度比較 與治療前比，治療后兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度比較( ±s)

表3 兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)門靜脈血流量(mL/min)脾靜脈血流量(mL/min)腹水暗區(qū)深度(cm)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組251441.73±260.111174.41±209.83*949.34±123.60562.64±90.38*12.36±1.229.43±2.43*試驗(yàn)組251439.38±261.24992.15±197.69*950.18±123.45502.60±90.29*12.16±1.326.98±3.65*t值0.0323.1610.0242.3500.5562.794 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝病，肝硬化早期因?yàn)楦闻K有較強(qiáng)的代償功能所以無明顯的臨床癥狀，后期臨床癥狀多見肝功能損傷和門靜脈高壓，肝硬化晚期常伴隨腹水、癌變、肝性腦病等并發(fā)癥。肝硬化腹水呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著患者血鈉濃度不斷降低會發(fā)展為難治性腹水。肝硬化難治性腹水患者經(jīng)常規(guī)利尿、排腹水、調(diào)整飲食等方法治療后，腹水仍反復(fù)出現(xiàn)，使臨床治療難度加大[5-6]。目前尚無根治肝硬化難治性腹水的特效藥物與治療方法，臨床多以對癥治療為主，常以呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯治療肝硬化難治性腹水。呋塞米是一種強(qiáng)效利尿藥物，作用于髓袢，抑制髓袢升支粗段對鈉離子和氯離子的重吸收，使腎髓質(zhì)滲透壓降低，管腔內(nèi)滲透壓增大，能夠干擾尿的濃縮過程，使管腔中水分不易彌散外出，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用[7]。螺內(nèi)酯是人工合成的醛固酮競爭性抑制劑，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，與袢利尿劑合用能增強(qiáng)利尿效果，也可以防止患者發(fā)生低鉀血癥[8]。但是利尿劑在緩解腹水癥狀的同時(shí)會對機(jī)體神經(jīng) - 內(nèi)分泌反射造成影響，使機(jī)體分泌較多的抗利尿激素，甚至?xí)l(fā)肝性腦病，且長期使用呋塞米、螺內(nèi)酯會降低患者對藥物的敏感性，導(dǎo)致無法達(dá)到預(yù)期效果，患者預(yù)后較差。

托伐普坦屬于血管加壓素阻滯劑，通過抑制腎集合管對水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，同時(shí)托伐普坦有助于體內(nèi)多余水分以尿液的形式排出體外，且不會造成體內(nèi)鉀或鈉丟失，可有效提高患者的血鈉濃度[9]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組；對照組與觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況（12.00% vs 16.00%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示聯(lián)合托伐普坦治療難治性肝硬化腹水，增強(qiáng)利尿作用的同時(shí)還能改善因服用呋塞米、螺內(nèi)酯導(dǎo)致的低鈉血癥。托伐普坦具有較強(qiáng)的利尿與升高機(jī)體血鈉作用，能夠有效保護(hù)血液電解質(zhì)的平衡，其用于腹水治療效果好，且沒有增加明顯的不良反應(yīng)，安全性良好。

肝硬化難治性腹水患者的肝功能檢測中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是急性肝細(xì)胞損害的敏感標(biāo)志，水平越高，表明肝損傷程度越高；白蛋白由肝臟合成，是機(jī)體血清總蛋白中的主要蛋白質(zhì)成分，白蛋白水平降低常見于肝硬化合并腹水、急性肝壞死、中毒性肝炎等，其水平越低，表明肝損傷程度越大，當(dāng)機(jī)體白蛋白降低至25 g/L時(shí)，易產(chǎn)生腹水；總膽紅素水平病理性增高常見于肝硬化、肝炎、溶血性黃疸等。托伐普坦作為一種選擇性血管升壓素V2受體拮抗劑，其在降壓的同時(shí)不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，可使尿液排出，有利于消腫，保障患者安全性，以此減輕對肝功能的損傷。托伐普坦能夠抑制精氨酸血管加壓素所導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，可有效調(diào)節(jié)患者體液平衡，控制患者病情進(jìn)展，進(jìn)而改善患者肝功能指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均更低，且試驗(yàn)組顯著低于對照組；兩組患者白蛋白水平升高，且試驗(yàn)組顯著高于對照組，表示給予肝硬化難治性腹水患者聯(lián)合托伐普坦治療有助于改善患者肝功能，減輕患者肝損傷。

由于肝硬化患者門靜脈血液回流受阻，導(dǎo)致血流速度減慢、血管擴(kuò)張，使機(jī)體門、脾靜脈血流量增大、患者門脈系統(tǒng)血流動力學(xué)出現(xiàn)異常。臨床上常通過測定門靜脈血流量來評價(jià)門靜脈高壓與肝硬化的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度均降低，且試驗(yàn)組低于對照組，表示給予肝硬化難治性腹水患者聯(lián)合托伐普坦治療能夠降低門靜脈高壓，減少腹水。肝硬化難治性腹水患者因肝功能受損達(dá)一定程度常伴隨門靜脈高壓，臨床常以糾正和恢復(fù)患者肝功能，控制水鈉攝入，降低機(jī)體門靜脈高壓。與呋塞米相比，托伐普坦作為一種高選擇性非肽類加壓素V2受體拮抗劑，不激活腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)，其可增加肝硬化難治性腹水患者尿量，能有效降低患者門靜脈高壓，減少腹水[11]。

綜上，對肝硬化難治性腹水患者聯(lián)合使用托伐普坦治療能夠提升臨床療效，減輕肝損傷，改善患者肝功能，降低患者門靜脈高壓，減少腹水，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用推廣。