劉 娟，楊 文

（上海楊思醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200126）

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種慢性疼痛綜合征，表現(xiàn)為三叉神經(jīng)支配區(qū)域驟發(fā)的電擊、針刺樣的間歇性劇烈疼痛，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起同側(cè)面肌抽搐、局部發(fā)紅、流淚等臨床癥狀，該疾病可反復(fù)發(fā)作，發(fā)作頻率從1天數(shù)次至1月數(shù)次不等，患者多為中老年人，女性多發(fā)于男性。目前，原發(fā)性TN首選通過(guò)口服藥物進(jìn)行治療，卡馬西平是常用藥物，其通過(guò)降低神經(jīng)細(xì)胞膜鈉離子通透性來(lái)抑制突觸傳導(dǎo)從而發(fā)揮止痛作用，可用于治療TN、面肌痙攣及舌咽神經(jīng)痛等，但是長(zhǎng)期使用卡馬西平會(huì)降低患者的藥物敏感性，致使療效變差，而增大劑量患者常伴有明顯不良反應(yīng)[1]。巴氯芬是一種作用于脊髓部位的肌肉松馳劑，具有緩解輕度到中度疼痛和發(fā)熱的作用，通過(guò)刺激神經(jīng)遞質(zhì)的代謝來(lái)抑制體內(nèi)的環(huán)氧合酶，同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)并起到鎮(zhèn)痛的作用，可明顯改善卡馬西平難以控制的TN癥狀[2]。故而本研究旨在探究巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療TN對(duì)患者的臨床療效、疾病相關(guān)因子及不良反應(yīng)的影響，分析兩藥聯(lián)合使用是否能增進(jìn)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2022年10月上海楊思醫(yī)院收治的85例TN患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（42例）和觀察組（43例）。對(duì)照組患者中男性24例，女性18例；年齡24～70歲，平均（60.21±6.25）歲；受累神經(jīng)：第Ⅰ支3例，第Ⅱ支5例，第Ⅲ支11例，第Ⅰ和Ⅱ支7例，第Ⅱ和Ⅲ支16例。觀察組患者中男性26例，女性17例；年齡23～69歲，平均（59.58±6.93）歲；受累神經(jīng)：第Ⅰ支5例，第Ⅱ支6例，第Ⅲ支12例，第Ⅰ和Ⅱ支6例，第Ⅱ和Ⅲ支14例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《三叉神經(jīng)痛診療中國(guó)專家共識(shí)》[3]中的TN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)影像學(xué)檢驗(yàn)確診為原發(fā)性TN者；對(duì)相關(guān)藥物無(wú)禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病者；近期服用過(guò)其他影響本次治療效果藥物的患者；合并肝、腎功能障礙的患者。本研究已取得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采取常規(guī)治療方案即口服卡馬西平片（常州康普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021277，規(guī)格：0.1 g/片）0.1 g/次，3次/d。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服巴氯芬片（云南銘鼎藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010423，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量5 mg/次，3次/d，根據(jù)患者病情情況可逐次增服5 mg，最大劑量100 mg/次，3次/d；劑量調(diào)整間隔一般≥ 3 d，劑量調(diào)整后維持劑量不變直至研究結(jié)束。兩組患者均治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)估。于治療1個(gè)月后評(píng)估療效。符合《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》[4]中的相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，治療后患者癥狀完全消失或基本消失，視覺(jué)模擬疼痛量表（VAS）評(píng)分[5]下降幅度≥ 75%，生活和工作完全恢復(fù)正常為顯效；治療后患者癥狀改善明顯，50% ＜ VAS評(píng)分下降幅度 ＜ 75%，生活和工作狀態(tài)較治療前明顯改善為有效；治療后患者未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，疼痛癥狀明顯，VAS下降幅度 ≤ 50%，生活和工作狀態(tài)沒(méi)有明顯恢復(fù)為無(wú)效。VAS評(píng)分下降幅度=（治療前VAS評(píng)分－治療后VAS評(píng)分） / 治療前VAS評(píng)分×100%；總有效率=顯效率+有效率。②氧化應(yīng)激相關(guān)因子。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血4 mL，離心（3000 r/min，10 min）后提取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清一氧化氮（NO），應(yīng)用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD），應(yīng)用黃嘌呤氧化法檢測(cè)血清丙二醛（MDA）。③炎癥因子。血液采集方法與血清制備方法均同②，采用試劑盒及其配套試劑（北京美聯(lián)泰科生物技術(shù)有限公司），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）。④不良反應(yīng)。治療過(guò)程中記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括眩暈、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、便秘等，最后計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清NO、MDA水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，兩組患者血清SOD水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)因子水平比較( ±s)

表2 兩組患者氧化應(yīng)激相關(guān)因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛。

組別例數(shù)NO(ng/L)SOD(U/mL)MDA(nmol/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組4265.84±6.9257.46±5.68*167.72±22.76214.87±26.31*13.11±3.878.25±1.22*觀察組4365.31±6.6251.83±4.45*169.31±22.34246.73±29.84*12.19±3.696.35±1.16*t值0.3615.0940.3255.2171.1227.360 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、PCT水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

表3 兩組患者炎癥因子水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；PCT：降鈣素原。

組別例數(shù)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)PCT(μg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組4228.71±6.1725.83±4.73*42.18±9.5337.72±6.23*2.37±0.541.88±0.91*觀察組4328.47±6.5521.75±4.41*41.19±9.4433.19±6.12*2.49±0.681.31±0.22*t值0.1744.1140.4813.3820.9003.990 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

TN是臨床神經(jīng)科較常見的腦神經(jīng)疾病，患者主要表現(xiàn)為三叉神經(jīng)支配區(qū)域驟發(fā)短暫間歇性劇烈疼痛，發(fā)作早期常伴反應(yīng)遲鈍、失眠乏力等癥狀，如果患側(cè)長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，使治療更加困難，嚴(yán)重影響患者正常生活。原發(fā)性TN的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但多數(shù)認(rèn)為常見病因是顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染，以及精神出現(xiàn)壓抑、憂郁、傷心、煩躁情緒等，導(dǎo)致三叉神經(jīng)受到壓迫或受損，導(dǎo)致其支配區(qū)域包括下頜、顴骨和眼睛周圍內(nèi)疼痛反復(fù)發(fā)作。TN的治療方法可以分為藥物治療、封閉治療及外科手術(shù)治療，臨床治療中首先考慮藥物治療，卡馬西平在三叉神經(jīng)感覺(jué)根和丘腦中間核起作用，同時(shí)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) - 丘腦系統(tǒng)也能發(fā)揮作用，阻遏三叉神經(jīng)脊束核 - 丘腦產(chǎn)生病理性神經(jīng)反射，改善患者的疼痛情況，但長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至?xí)p害肝腎及造血功能，遠(yuǎn)期療效欠佳[6]。

巴氯芬主要作用于脊髓突觸，阻斷突觸之間的信號(hào)傳遞，有效減少鈣離子內(nèi)流，加速細(xì)胞復(fù)極化從而發(fā)揮解痙止痛的作用。且巴氯芬可經(jīng)胃腸道被迅速、完全地吸收利用，具有較強(qiáng)的生物活性，對(duì)神經(jīng)肌肉間的沖動(dòng)傳遞沒(méi)有影響，進(jìn)入機(jī)體后不會(huì)對(duì)其他重要器官造成損傷，且不具有致癌性或致突變性，安全性好?？R西平和巴氯芬兩種藥物聯(lián)合使用，相較于單一藥物治療療效更好，可以進(jìn)一步減輕神經(jīng)細(xì)胞的損害，進(jìn)而促進(jìn)患者病情好轉(zhuǎn)[7]。本研究中，治療后觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，提示巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療TN患者臨床療效確切，整體治療效果強(qiáng)于單藥治療，且安全性較高。

三叉神經(jīng)脫髓鞘改變導(dǎo)致神經(jīng)軸突部位產(chǎn)生異位電活動(dòng)是TN的主要病理基礎(chǔ)，神經(jīng)脫髓鞘改變促進(jìn)炎癥因子的分泌與表達(dá)，因而可通過(guò)檢測(cè)炎癥因子水平反映TN的程度和療效。IL-6是一種白細(xì)胞趨化因子，其在炎癥反應(yīng)中升高的較早且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可用來(lái)評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)程度。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞分泌而來(lái)，會(huì)引發(fā)神經(jīng)性疼痛、發(fā)熱。PCT是一種蛋白質(zhì)，能夠反映機(jī)體細(xì)菌性炎癥和真菌感染程度，在機(jī)體炎癥反應(yīng)活躍時(shí)升高。本研究中，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、PCT、水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療可有效降低TN患者炎癥因子水平，減輕機(jī)體炎癥損傷。巴氯芬是一種γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，刺激內(nèi)啡肽、γ-氨基丁酸A型受體，抑制天門冬氨酸、谷氨酸等傳遞疼痛信息遞質(zhì)的釋放，結(jié)合脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元GABAβ受體，抑制多突觸反射，從而降低脊髓突觸反射興奮性，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性，減輕患者神經(jīng)內(nèi)巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，進(jìn)而減少炎癥因子的分泌，降低機(jī)體炎癥損傷，利于病情好轉(zhuǎn)[8]。

氧化應(yīng)激反應(yīng)被證實(shí)在TN發(fā)生與進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用，機(jī)體神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致抗氧化劑活性降低，氧化產(chǎn)物過(guò)度積累和表達(dá)，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，此時(shí)機(jī)體會(huì)分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶，參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生發(fā)展。NO是一種血管活性物質(zhì)，血清NO濃度為衡量心血管、呼吸、神經(jīng)疾病狀態(tài)的重要指標(biāo)之一。MDA是自由基與脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)后的產(chǎn)物，可以間接反映細(xì)胞受損傷的程度。SOD屬于金屬活性酶，其作用是抑制細(xì)胞死亡、清除對(duì)機(jī)體有害的氧自由基、維持機(jī)體代謝平衡[9]。本研究中，治療后觀察組患者血清NO、MDA水平均低于對(duì)照組，血清SOD水平高于對(duì)照組，提示巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療能有效減輕TN患者機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，利于病情好轉(zhuǎn)。巴氯芬能活化患者機(jī)體內(nèi)的抗氧化酶，清除患者體內(nèi)氧自由基，抑制神經(jīng)元凋亡，減少鈣內(nèi)流和P物質(zhì)等致痛因子的分泌，促進(jìn)抑制疼痛信息傳遞遞質(zhì)的釋放，減少氧化反應(yīng)對(duì)機(jī)體組織和神經(jīng)的刺激，進(jìn)而改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，阻止病情繼續(xù)發(fā)展[10]。

綜上，巴氯芬聯(lián)合卡馬西平治療TN患者可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)，不良反應(yīng)較少，提升整體安全性，改善預(yù)后，且療效確切，值得臨床進(jìn)一步加強(qiáng)推廣應(yīng)用。