陳起周，歐陽(yáng)茜茜,2,3，羅 輝,2,3，于豐彥，權(quán)維燕,2,3，戚 怡,2,3

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524001；2.廣東湛江海洋醫(yī)藥研究院，廣東 湛江 524001；3.湛江市環(huán)北部灣海岸特色微藻與微生物資源產(chǎn)品研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 湛江 524001）

靈芝為多孔菌科真菌，又名林中靈、瓊珍，在我國(guó)已經(jīng)有三千多年的藥用歷史，是一種藥食同源的名貴中藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》已記載了其作用及主治病證。現(xiàn)代研究證實(shí)，靈芝具有十分豐富的活性成分，包括靈芝多糖、三萜、甾醇、蛋白質(zhì)、微量元素、氨基酸、生物堿等[1]，可用于高血壓、失眠、糖尿病、肝病、哮喘、癌癥等疾病的治療[2-3]。最重要的是，靈芝性平，沒(méi)有毒副作用，已被公認(rèn)為可作為癌癥輔助治療的替代品[4]。靈芝多糖（GLP）是靈芝最主要的活性成分之一，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎、抗衰老、抗氧化、調(diào)節(jié)血糖、調(diào)節(jié)腸道菌群等藥理作用[5-9]。近年來(lái)，靈芝多糖的抗腫瘤活性成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，靈芝多糖對(duì)骨肉瘤[10]、黑色素瘤[11]、胃癌[12]、肝癌[13]、宮頸癌[14]和白血病[15]等都具有抑制作用。靈芝總多糖結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜[16]，無(wú)明確特異分子構(gòu)象，且藥理機(jī)制也尚未明確，因此其較難進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。本文擬對(duì)國(guó)內(nèi)外靈芝多糖的抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為靈芝多糖開(kāi)發(fā)為新型高效低毒的抗癌藥物提供新思路。

1 靈芝多糖的結(jié)構(gòu)與抗腫瘤的關(guān)系

靈芝多糖是由三股單糖鏈構(gòu)成的含醛基或酮基的葡聚糖。它是一種從靈芝子實(shí)體或孢子粉中提取的有效成分，存在于靈芝細(xì)胞壁里面。靈芝多糖的結(jié)構(gòu)連接方式較為復(fù)雜，種類(lèi)和分子量十分豐富，其分子量大小、單糖組成、糖苷鍵構(gòu)型、分支度、三級(jí)結(jié)構(gòu)等都顯著影響靈芝多糖的結(jié)構(gòu)特征[6]。目前報(bào)道的靈芝多糖結(jié)構(gòu)有200多種[17]，主要包括雜多糖和葡聚糖。其中雜多糖大部分是由葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖、木糖、鼠李糖等一個(gè)或多個(gè)單糖通過(guò)α-糖苷鍵或β-糖苷鍵相互連接而成。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與其抗腫瘤作用是息息相關(guān)的。在一定程度上，靈芝多糖的主鏈越長(zhǎng)、支鏈越多，單糖組成數(shù)量越多，其生物活性會(huì)越高[6]。如MA C W等[18]采用超聲提取工藝提取靈芝多糖，然后利用超濾膜將其分為分子量不同的4個(gè)組分：GLP1（＞10 kDa）、GLP2（8～10 kDa）、GLP3（2.5～8 kDa）和GLP4（＜2.5 kDa）。結(jié)果表明4個(gè)多糖組分中均含有豐富的葡萄糖和半乳糖，其中GLP1和GLP2具有較強(qiáng)的抗氧化和抗增殖活性，這很可能與它們的分子量大小有關(guān)。LI J等[19]通過(guò)梯度乙醇沉淀和強(qiáng)陰離子交換柱法從靈芝子實(shí)體提取物中純化出2種多糖（GP1和GP2），研究發(fā)現(xiàn)GP1多糖為d-半乳糖葡聚糖，具有柔性隨機(jī)線(xiàn)性構(gòu)象。其體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)活性表明，GP1對(duì)脾臟和胸腺具有更好的保護(hù)作用。靈芝多糖結(jié)構(gòu)按糖苷鍵主要分為α型和β型2種，目前認(rèn)為以β-（1-3）糖苷鍵和β-（1-4）糖苷鍵連接的多糖具有明顯的抗腫瘤活性[20-21]。另有研究表明，以α-糖苷鍵為主鏈的多糖也具有抗腫瘤的作用，如云芝多糖以α-（1-4）糖苷鍵為主鏈，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用[22]。

2 靈芝多糖抗腫瘤作用機(jī)制

當(dāng)前，靈芝多糖的抗腫瘤作用機(jī)制尚未完全闡明，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為靈芝多糖是通過(guò)改善機(jī)體的免疫水平以達(dá)到抗腫瘤的效果。綜合近年的靈芝多糖抗腫瘤研究結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可通過(guò)多種方式發(fā)揮其抗腫瘤作用，如提高機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性和降低化療藥物的毒性。

2.1 提高機(jī)體免疫功能 研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫力密切相關(guān)[23-24]。人體免疫力低下的時(shí)候，機(jī)體的各種致病因子會(huì)迅速發(fā)展，為腫瘤的發(fā)生和發(fā)展提供重要的有利條件。研究[25-26]表明，靈芝多糖可通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)以提高機(jī)體免疫力。目前，多數(shù)研究報(bào)道靈芝多糖對(duì)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞沒(méi)有直接的抑制或殺傷作用，然而體內(nèi)給藥卻具有良好的抗腫瘤作用[6,27]。這說(shuō)明靈芝多糖的抗腫瘤作用很可能是通過(guò)提高機(jī)體免疫力而實(shí)現(xiàn)的。靈芝多糖可通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用。

2.1.1 促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖 免疫細(xì)胞在機(jī)體免疫功能的發(fā)揮中處于主體地位，它主要包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞。靈芝多糖無(wú)法直接殺死腫瘤細(xì)胞，但它能促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖。如XU Z T等[28]通過(guò)體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成及對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用以達(dá)到抗腫瘤的作用。靈芝多糖可通過(guò)影響免疫細(xì)胞和免疫相關(guān)細(xì)胞以達(dá)到提高機(jī)體免疫力的效果。ZHANG S等[29]將靈芝多糖（GLP）與半胱胺、硼氫化鈉、氯金酸等試劑反應(yīng)合成納米復(fù)合材料（GLP-Au）。研究發(fā)現(xiàn)，與GLP相比，GLP-Au可以有效誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞活化，促進(jìn)CD40/80/86和MHCⅡ等共刺激因子的表達(dá)，從而有效刺激T細(xì)胞反應(yīng)，并能有效促進(jìn)脾細(xì)胞中CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖。黃建琴等[30]以BALB/c清潔級(jí)小鼠為研究對(duì)象，成功建立荷瘤小鼠模型后取荷瘤小鼠腹腔的巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，最后用不同濃度的靈芝多糖作用于巨噬細(xì)胞，結(jié)果表明20～160 μg/mL的靈芝多糖可以促進(jìn)荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生cAMP、IP3和DAG等第二信使分子，并且靈芝多糖可以激活cAMP/PKA、IP3/Ca2+及DAG/PKC信號(hào)通路。這些結(jié)果提示靈芝多糖可能通過(guò)作用于荷瘤小鼠巨噬細(xì)胞，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)不同的信號(hào)通路，從而提高機(jī)體免疫能力，達(dá)到抗腫瘤的效果。YU H等[31]研究發(fā)現(xiàn)將合成的硫化鉍納米顆粒（BiNP）與GLP結(jié)合能提高放射治療的敏感性。其作用機(jī)制是GLP-BiNP通過(guò)增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞增殖數(shù)量，以及提高血清INF-γ/IL-4比值，改變腫瘤免疫抑制性微環(huán)境。由此可見(jiàn)，GLP-BiNP可用于放射增敏和增強(qiáng)機(jī)體免疫活性，在腫瘤治療中發(fā)揮雙重作用。ZHANG S等[32]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖不直接殺死小鼠結(jié)腸癌CT26細(xì)胞，但可通過(guò)激活腹腔巨噬細(xì)胞抑制CT26細(xì)胞的增殖，并且能顯著抑制CT26荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。經(jīng)靈芝多糖治療后小鼠免疫器官指數(shù)和巨噬細(xì)胞吞噬量均顯著增加，TNF-α、IL-1β和一氧化氮同樣增加。其作用機(jī)制是靈芝多糖可以通過(guò)Tlr4依賴(lài)信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.1.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá) 細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、趨化因子和生長(zhǎng)因子等，可實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子具有抗增殖活性，可引起腫瘤細(xì)胞的凋亡和分化。研究表明，靈芝多糖能促進(jìn)TNF-α、IFN-c、TGF、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12、IL-17和IL-1β等細(xì)胞因子的表達(dá)[29,33-34]。TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，絕大部分腫瘤及其細(xì)胞株可分泌大量的TGF-β1。其可影響腫瘤生存環(huán)境中局部血管生成和抑制機(jī)體免疫監(jiān)視，進(jìn)而為腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)提供有利條件。如王建坤等[35]發(fā)現(xiàn)，B16F10黑素瘤細(xì)胞應(yīng)用靈芝多糖處理后，其TGF-β1的表達(dá)量明顯低于無(wú)靈芝多糖對(duì)照組（P＜0.05），且抑制效果呈劑量依賴(lài)性。WANG C H等[36]在探究靈芝多糖對(duì)荷瘤大鼠的抗腫瘤作用和免疫系統(tǒng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可提高血清白細(xì)胞介素IL-2、TNF-α、INF-γ濃度，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞功能成熟，從而抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞是一種特異的T淋巴細(xì)胞，專(zhuān)門(mén)分泌各種細(xì)胞因子參與機(jī)體的免疫作用，對(duì)病毒、腫瘤細(xì)胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然殺傷細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線(xiàn)。郭焱等[37]在研究靈芝多糖對(duì)荷瘤小鼠細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可使荷瘤小鼠的CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量及CTL細(xì)胞活性均明顯提高（P＜0.01），提示靈芝多糖可增強(qiáng)荷瘤小鼠細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫活性從而達(dá)到抗腫瘤效果。ZHAO L等[38]通過(guò)提取純化靈芝后得到2個(gè)主要成分GP-1和GP-2，并探究了2個(gè)成分對(duì)體外巨噬細(xì)胞的活化和對(duì)人乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤活性。結(jié)果表明，GP-1和GP-2可以顯著提高巨噬細(xì)胞的增殖和胞飲的活動(dòng)，從而發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用。髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是抑制荷瘤宿主免疫活性的主要細(xì)胞群，并能在荷瘤宿主中積累，在誘導(dǎo)腫瘤的免疫抑制中起關(guān)鍵作用，因此抑制其生長(zhǎng)對(duì)抗腫瘤具有重要意義。WANG Y Y等[39]從靈芝子實(shí)體提取了分子量為44.4 KDa的靈芝多糖，并采用小鼠Lewis肺癌模型考察了靈芝多糖的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可以顯著升高小鼠脾臟中CD4+T/CD8+T細(xì)胞的百分比，以及促進(jìn)IFN-γ和IL-12細(xì)胞因子的產(chǎn)生。最重要的是，該研究首次發(fā)現(xiàn)GLP能通過(guò)CARD9-NF-κB-ID通路誘導(dǎo)MDSCs的分化并抑制MDSCs的積累，從而阻止肺癌的發(fā)展。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞不受身體內(nèi)部控制，可以永無(wú)止境地增殖，直到機(jī)體死亡，因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖具有重要意義。ZHANG Q H等[40]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能抑制人骨肉瘤MG63細(xì)胞和U2-OS細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，靈芝多糖可通過(guò)抑制Wnt共受體LRP5和Wnt相關(guān)靶基因，如β-catenin、cyclin D1、C-Myc、MMP-2和MMP-9，阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而廣泛抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。YU H等[31]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以使晚期癌癥患者在治療12周后的血漿IL-2、IL-6和IFN-g濃度顯著升高，而使IL-1和TNF-α水平顯著降低（P＜0.05），從而增強(qiáng)晚期癌癥患者的免疫應(yīng)答。YU Y等[41]在探討靈芝多糖對(duì)輻射照射的肝癌細(xì)胞（HCC）的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖處理可增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和凋亡。其分子水平上的作用機(jī)制是靈芝多糖抑制了輻射條件下肝癌細(xì)胞DNA修復(fù)相關(guān)蛋白，包括共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變[39]（ATM）和DNA依賴(lài)性蛋白激酶（DNA-PK）。此外，添加Akt抑制劑可提高DNA-PK和ATM的活性，減輕GLP誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞損傷。這提示靈芝多糖可通過(guò)調(diào)控Akt信號(hào)通路增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的放射敏感性。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）被認(rèn)為是細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，靶向MAPK信號(hào)通路已成為干預(yù)腫瘤進(jìn)展的重要治療策略之一。YANG G H等[15]研究了靈芝多糖對(duì)HL-60急性髓系白血病細(xì)胞的體內(nèi)外抗腫瘤活性，重點(diǎn)研究了其對(duì)MAPK通路的靶向作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)靈芝多糖阻止了細(xì)胞外signal-regulated激酶/MAPK信號(hào)通路，同時(shí)激活p38和MAPK通路，誘導(dǎo)了HL-60細(xì)胞周期阻滯和凋亡。GLP是通過(guò)MAPK途徑在HL-60急性白血病細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.3 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移 由于腫瘤細(xì)胞好動(dòng)性強(qiáng)，所到之處都會(huì)形成新的癌灶，因此腫瘤容易復(fù)發(fā)，治療難度大大增加。李穎博等[42]研究表明，靈芝多糖能顯著減少人前列腺癌細(xì)胞（PC-3M）突變和遷移的數(shù)目，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制人前列腺癌腫瘤細(xì)胞聚集并轉(zhuǎn)移到其他組織從而發(fā)揮抗腫瘤作用。HSU W H等[43]研究表明，靈芝多糖能有效抑制小鼠肺癌細(xì)胞的活力和流動(dòng)性。其作用機(jī)制是GLP在EGF或TGF-β刺激下降低了細(xì)胞中ERK1/2的磷酸化，并且抑制細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)分子的磷酸化，如FAK、AKT和Smad2。GLP可以顯著抑制小鼠肺腫瘤的生長(zhǎng)，減小肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)的大小，延長(zhǎng)肺癌小鼠的生存時(shí)間。ZHAO X H等[44]通過(guò)Transwell遷移實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可以抑制人前列腺癌細(xì)胞遷移，并且發(fā)現(xiàn)靈芝多糖具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用，其中靈芝多糖對(duì)細(xì)胞遷移的抑制可能是通過(guò)PRMT6信號(hào)通路發(fā)生的。JIN H等[45]用Transwell遷移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以減弱宮頸癌細(xì)胞入侵和遷移的能力。此外流式細(xì)胞術(shù)顯示靈芝多糖可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞凋亡，限制宮頸癌細(xì)胞周期。其作用機(jī)制是GLP通過(guò)抑制上皮-間充質(zhì)通路和JAK/STAT5通路，減輕宮頸癌細(xì)胞的活性和侵襲性，阻斷細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。ZENG Z G等[46]探究了靈芝多糖對(duì)人舌鱗癌細(xì)胞（HSC-3）增殖和遷移的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-188/BCL9/β-catenin信號(hào)通路從而抑制HSC-3細(xì)胞的增殖和遷移。

2.4 改善腫瘤細(xì)胞耐藥性 腫瘤細(xì)胞具有高分裂、快分裂、高突變的能力，這就導(dǎo)致一種藥物無(wú)法對(duì)所有癌細(xì)胞都能發(fā)揮作用。此外，腫瘤細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)移的速度非?？?，能迅速地轉(zhuǎn)移到藥物作用不到或藥效比較弱的組織器官里，從而高效、精準(zhǔn)地躲避藥物。最重要的是，腫瘤細(xì)胞可以淘汰藥物敏感的細(xì)胞，有耐藥性的腫瘤細(xì)胞則可以繼續(xù)無(wú)限增殖，因此改善腫瘤細(xì)胞耐藥性對(duì)抗癌具有重大意義。目前，有關(guān)靈芝多糖改善腫瘤細(xì)胞耐藥性的報(bào)道較少。LI W D等[47]探討了靈芝多糖對(duì)阿霉素（ADM）耐藥白血病細(xì)胞株K562/ADM多藥耐藥（MDR）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能在K562/ADM細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)MDR，并且能明顯逆轉(zhuǎn)K562/ADM對(duì)阿霉素的耐藥性，其作用機(jī)制是通過(guò)下調(diào)K562/ADM細(xì)胞中MDR-1和MRP1的表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)MDR。

2.5 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞內(nèi)預(yù)編程死亡的良好過(guò)程，是細(xì)胞生長(zhǎng)控制的重要組成部分。細(xì)胞凋亡具有缺陷時(shí)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞群的擴(kuò)增[11]，因此控制腫瘤細(xì)胞的凋亡對(duì)控制腫瘤的發(fā)生和治療很重要。

李廣遠(yuǎn)等[48]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可在體外直接抑制急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞的增殖并促其凋亡，但對(duì)NB4細(xì)胞增殖的抑制率及促凋亡率并不高，最高分別為33.5%及18.77%。雖然抑制率及促凋亡率不高，但靈芝多糖也可以在體外直接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，作用效果可能與腫瘤的類(lèi)型有關(guān)。LI W D等[47]探究了靈芝多糖抗結(jié)直腸癌的作用機(jī)制，通過(guò)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)GLP對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞系T84和DiFi細(xì)胞凋亡率的影響。結(jié)果表明，GLP組的結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡率顯著高于空白組（P＜0.05），并且凋亡率與卡培他濱組接近（P＞0.05）。邢會(huì)軍等[12]研究表明，靈芝多糖會(huì)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性，從而起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。LIANG Z等[49]在探究靈芝多糖對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT-116）的抑制和誘導(dǎo)凋亡影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖以時(shí)間和劑量依賴(lài)性的方式降低HCT-116細(xì)胞的活力，進(jìn)而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。其中凋亡表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)改變、DNA碎片化、線(xiàn)粒體膜電位降低、S期種群增多、Caspase-3和Caspase-9活化。HSU W H等[50]還發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡反應(yīng)從而有效抑制舌癌細(xì)胞的活力。ZHANG W K等[10]研究了靈芝破壁孢子水提取物靈芝多糖（GLP）對(duì)骨肉瘤的作用及其分子機(jī)制，結(jié)果表明GLP可促進(jìn)HOS和U2-OS細(xì)胞中凋亡小體和自噬體的形成。

2.6 降低化療藥物毒性 靈芝多糖除直接作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抑瘤作用外，還可以通過(guò)輔助化療藥物抗癌和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性而發(fā)揮抗癌作用。早期生長(zhǎng)應(yīng)答因子1（Egr-1）表達(dá)量與腫瘤患者的生存期密切相關(guān)，Egr-1的高表達(dá)可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療藥物及放射治療的敏感性。有研究[51]發(fā)現(xiàn)，Egr-1在機(jī)體多種惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)含量低下甚至沒(méi)有。李廣遠(yuǎn)等[48]發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可明顯促進(jìn)人類(lèi)白血病細(xì)胞株NB4細(xì)胞Egr-1 mRNA和蛋白表達(dá)，提示靈芝多糖與化療藥物聯(lián)用可能具有良好的協(xié)同效應(yīng)，能降低化療藥物毒性及增強(qiáng)其藥效。多柔比星（DOX）是一種高效的抗癌藥物，但對(duì)心臟具有較大的毒性，限制了其臨床應(yīng)用，因此它需要與其他藥物聯(lián)合使用以降低其心臟毒性。XU F等[52]使用靈芝多糖治療DOX誘導(dǎo)H9c2大鼠的心肌細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖改善了DOX處理的大鼠和H9c2細(xì)胞中的細(xì)胞死亡、線(xiàn)粒體凋亡、氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，QIU W L等[53]采用靈芝多糖和順鉑聯(lián)合給藥治療肺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能提高肺癌小鼠的存活率，降低順鉑在巨噬細(xì)胞和正常肺成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞毒作用。

3 小結(jié)

靈芝多糖具有十分廣泛的藥理活性，目前已廣泛應(yīng)用于臨床增強(qiáng)腫瘤患者免疫力，延長(zhǎng)生存期?？偟膩?lái)說(shuō)，靈芝多糖抗腫瘤的作用機(jī)制最主要是通過(guò)增強(qiáng)免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)的效應(yīng)來(lái)提高宿主細(xì)胞的免疫力。此外，靈芝多糖可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性和降低化療藥物的毒性。目前靈芝多糖的研究主要集中在抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面。與其他免疫增效劑相比，靈芝多糖發(fā)揮藥效沒(méi)有毒副作用，且具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)均表明靈芝多糖在臨床上應(yīng)用于抗腫瘤治療有著光明的前景。但是靈芝多糖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類(lèi)繁多，導(dǎo)致其抗腫瘤的作用機(jī)制復(fù)雜。其在體內(nèi)具體的作用靶點(diǎn)以及如何與靶點(diǎn)結(jié)合有待進(jìn)一步的明確，而且其具體分子作用機(jī)制尚不完全清楚。此外，目前有關(guān)靈芝多糖抗腫瘤的臨床試驗(yàn)比較少，而且具體的用藥劑量和給藥途徑仍需深入的研究?，F(xiàn)靈芝多糖抗腫瘤的研究多采用靈芝總多糖作為藥物，較少將靈芝多糖進(jìn)行分離純化，獲取單一組分多糖用于實(shí)驗(yàn)。未來(lái)研究應(yīng)集中于多糖的基本結(jié)構(gòu)參數(shù)上，確定多糖的三維結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)功能之間的關(guān)系，然后再進(jìn)行抗腫瘤活性研究。這可能更利于闡明靈芝多糖抗腫瘤的作用機(jī)制。