葉紅
患者,女,42歲,因“經(jīng)量增多10余年,加重1年”于2022年1月18日入院?;颊?0余年前開始出現(xiàn)月經(jīng)量增多,經(jīng)量為原來的1.5倍,超聲提示多發(fā)子宮肌瘤1~3 cm,未治療。1年前經(jīng)量明顯增多,經(jīng)量為原來的2~3倍,月經(jīng)周期縮短為20 d,經(jīng)期延長為10 d,伴頭暈、乏力,無尿頻及便秘,外院查Hb最低至54 g/L,口服補鐵藥物治療。5個月前婦科檢查子宮呈前位,不規(guī)則增大如孕14周,表面可觸及多個質硬肌瘤結節(jié),復查Hb 76 g/L。宮腔鏡檢查(2021年9月24日):宮深12 cm,宮腔形態(tài)失常,宮腔內宮底部可見一球形肌瘤樣占位性病變突入宮腔,診斷為壁間肌瘤(貫穿型)。診刮子宮內膜病理(月經(jīng)第13天):增殖期子宮內膜。臨床考慮多發(fā)子宮肌瘤伴貧血,予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)預處理3周期, 復查Hb 134 g/L?;颊呒韧w健,孕2產(chǎn)1,2012年行剖宮產(chǎn)術,術中同時剔除2枚子宮肌瘤(術后病理不詳,自訴為良性);既往月經(jīng)規(guī)律,初潮年齡13歲,4~5 d/28 d,月經(jīng)量中,無痛經(jīng),末次月經(jīng):2021年10月7日。父母均體健,否認家族遺傳性疾病。盆腔超聲(2021年8月23日):子宮前位,子宮體大小9.1 cm×9.8 cm×8.3 cm,肌層回聲不均,肌壁間見多個低回聲結節(jié)(大于10個),較大位于宮底部,部分突向宮腔,大小為5.9 cm×6.1 cm×5.5 cm,彩色多普勒血流成像(CDFI)示結節(jié)周邊及內部可見條狀血流信號。盆腔增強MR(2021年11月12日):子宮多發(fā)肌壁間漿膜下肌瘤,部分為富細胞肌瘤;子宮肌層內小出血灶(見圖1)?;颊呷朐汉笮虚_腹探查術,術中見子宮增大如孕14周,前壁及宮底、后壁多發(fā)壁間及漿膜下肌瘤結節(jié),直徑1~6 cm,較大者位于前壁近宮底處,遂行開腹子宮肌瘤剔除術,剔除子宮肌瘤9枚,術后病理診斷:子宮多發(fā)性平滑肌瘤,符合延胡索酸水化酶缺陷型(FH缺陷型)平滑肌瘤,部分區(qū)形態(tài)符合伴奇異型核平滑肌瘤,進一步基因檢測,為FH缺陷胚系突變,診斷為遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征。患者術后恢復良好,1周后出院。目前患者在定期隨診中,尚未發(fā)現(xiàn)腎癌征象。
注:A.T2加權像冠狀位;B.T2加權像矢狀位;C.DWI橫斷面;箭頭示子宮肌瘤。
討 論遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌(hereditary leiomyo-matosis and renal cell carcinoma,HLRCC)綜合征又稱為Reed綜合征,是一種常染色體顯性遺傳癌癥綜合征,由于編碼延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH)的胚系基因雜合突變導致[1],臨床上表現(xiàn)為皮膚平滑肌瘤、子宮肌瘤、侵襲性腎細胞癌三種病癥及罕見的膀胱惡性腫瘤和萊迪格細胞癌(Leydig cell cancer)等。臨床上大部分患者以良性平滑肌瘤為常見或首發(fā)疾病,易被漏診,但HLRCC患者有發(fā)生惡性程度高預后差的腎癌可能,且存在家族發(fā)病。FH廣泛存在于真核生物線粒體中,在人類其基因位于染色體1q42.2,FH是三羧酸循環(huán)中催化延胡索酸水合生成蘋果酸的關鍵酶,其基因失活突變可發(fā)生諸多代謝相關產(chǎn)物改變、信號通路異常,導致多種疾病及腫瘤發(fā)生,目前已明確存在FH基因胚系突變的兩類疾病為FH缺乏癥和HLRCC綜合征:FH缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病,可伴有FH基因純合性或復合雜合性突變,多導致新生兒因腦病、發(fā)育不良和神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡[2];而HLRCC綜合征則表現(xiàn)為皮膚平滑肌瘤、女性子宮肌瘤及侵襲性腎細胞癌三大特征,其發(fā)病年齡通常為從青春期到成年,病癥隨著年齡的增加而逐漸顯露。目前報道國內外約有200個HLRCC患病家族,但發(fā)病率尚無數(shù)據(jù)統(tǒng)計,一項人群基因組研究發(fā)現(xiàn),FH基因突變總發(fā)生率約為1/1 000,可能存在部分無癥狀攜帶者[2],有癥狀的HLRCC發(fā)生皮膚平滑肌瘤和子宮肌瘤的外顯率(76%~100%和80%~90%)明顯高于腎細胞癌(15%~20%),總體外顯率為90%~100%[3]。
需要注意的是,在非HLRCC綜合征的子宮肌瘤患者中,也存在FH缺陷型子宮平滑肌瘤,在總體肌瘤中約占1.4%,其與HLRCC綜合征一樣,在病理切片免疫組織化學染色時呈現(xiàn)FH(-),但僅有0.24%患者與HLRCC綜合征有關,二者的區(qū)別在于FH缺陷型子宮肌瘤是體細胞FH基因發(fā)生突變,僅限于子宮肌瘤病灶細胞發(fā)生突變,患者正常組織沒有發(fā)生基因突變,即無胚系基因突變[4],單純FH缺陷型子宮平滑肌瘤是良性腫瘤,患者并非后續(xù)發(fā)生腎細胞癌的高風險人群。另外,研究發(fā)現(xiàn)在FH缺陷的情況下,胞質內大量延胡索酸蓄積,進而導致胞質內2-琥珀酸-半胱氨酸(2-succinocysteine,2SC)過表達,故可以通過免疫組化檢測2SC來佐證是否存在FH基因缺陷,臨床上根據(jù)病理切片中腫瘤細胞的形態(tài)學特征及免疫組織化學染色(FH-/2SC+)的結果作為FH基因突變的初步診斷[5],但病理形態(tài)學和免疫組化無法區(qū)分FH是體細胞突變還是胚系突變,且已有研究發(fā)現(xiàn),FH及2SC與FH突變基因檢測結果并不能完全吻合,因此,若病理切片形態(tài)學特征符合FH缺陷型子宮平滑肌瘤,即使免疫組織化學染色結果顯示部分FH(+)或FH(-),也應進行基因突變檢測[5-6],以防誤診或漏診。
HLRCC綜合征罹患侵襲性腎細胞癌的風險較正常人群升高10%~16%,雖然腎細胞癌的外顯率只有15%,平均發(fā)病年齡為40~46歲,晚于子宮和皮膚平滑肌瘤病發(fā)病時間,但也有文獻報道約有7%的患者在20歲前即可發(fā)生腎癌,且腎細胞癌生物學行為具有高度侵襲性,多為體積較小、早期即發(fā)生轉移的2型乳頭狀腎細胞癌,惡性度高、預后差[7],故臨床發(fā)現(xiàn)患者為FH缺陷型子宮平滑肌瘤應行FH基因檢測以明確診斷。本例患者在病理切片發(fā)現(xiàn)FH(-)后,完善基因檢測提示FH缺陷胚系突變,確診為HLRCC綜合征,腎癌高風險。
對于婦科子宮平滑肌瘤,遵循患者年齡、是否生育、肌瘤大小等綜合因素制定HLRCC綜合征治療方式,如子宮肌瘤剔除手術或子宮切除手術,重點是患者后續(xù)應盡快進行腎癌相關篩查,由于腎細胞癌多位于腎皮質,體積偏小,故臨床上對于腎臟的檢查建議使用分辨率較高的MR進行篩查,以免漏診。國內學者報道通過無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的磁共振波譜技術(MRS),成功實現(xiàn)了HLRCC綜合征相關腎細胞癌的早期精準識別,改善了患者預后[8]。
總之,HLRCC綜合征是FH基因發(fā)生了胚系突變,具有遺傳性,臨床中需告知患者在生育前行遺傳咨詢,對于有明確HL(-)RCC家族史和已發(fā)現(xiàn)FH基因胚系突變的患者建議從8~10歲開始進行腎癌篩查[6],關注泌尿系疾病相關癥狀并長期、定期隨診,以早期發(fā)現(xiàn)腎臟腫瘤,做到早診早治,改善患者預后。