呂少廣,劉芳,劉軍,杜志方,陰曉偉,梁如佳

例1.男,8個月,因“出生后肌張力低、全面智力發(fā)育落后”于2018年8月30日入院?；純合礕5P2,孕40周順產,出生史無異常,出生體質量3.5 kg。母乳喂養(yǎng)。父母體健,非近親婚配,否認遺傳疾病病史,其胞姐5歲、體健,其母曾行人工流產3次。出生6個月,家長發(fā)現(xiàn)患兒全身松軟,不能翻身,顱腦核磁檢查示外部腦間隙增寬,診斷“運動發(fā)育遲緩”。體格檢查:體質量8 kg(P10～P25),頭圍40.5 cm(

例2.男,3歲10個月,因“全面發(fā)育遲緩1年余”于2022年7月12日入院?；純合礕1P1,孕42周,因其母產檢胎心慢剖宮產娩出,無窒息史,出生體質量3.3 kg。父母體健,非近親婚配,無遺傳病家族史。生后6個月因喂養(yǎng)困難、不能翻身在當?shù)蒯t(yī)院給予康復治療,效果差,就診于我院。查體:體質量11 kg(

為明確診斷,對2例患兒及雙親進行全外顯子測序和基因組拷貝數(shù)變異分析。檢測結果顯示:患兒1攜帶VPS13B(NM_017890)c.2911C>T,p.Arg971Ter和c.3598C>T,p.Arg1200Ter的復合雜合變異(圖1)?；純?攜帶VPS13B(NM_152564)c.710G>C, p.Arg237Pro和c.3598C>T,1200Ter復合雜合變異(圖2)。變異分別來自父源和母源。根據(jù)臨床表現(xiàn)及基因檢測確診2例患兒為科恩綜合征(Cohen syndrome,CS)。經過肢體、感覺統(tǒng)合、語言、兒童認知能力等綜合康復訓練,2患兒原有的發(fā)育落后均得到不同程度改善,目前仍在接受康復治療。

圖1 患兒1 Sanger驗證(紅箭頭所示為VPS13B突變位點)

圖2 患兒2 Sanger驗證(紅箭頭所示為VPS13B突變位點)

討 論CS是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病,該病由VPS13B基因致病性突變所致[1],VPS13B基因位于8號染色體q22.2基因座上,大小864 kb,編碼一種富含高爾基體跨膜蛋白即VPS13B蛋白,對于維持高爾基復合體的結構和功能完整性方面起到決定性作用。高爾基體的功能包括蛋白質分類、包裝及翻譯后修飾,如新合成的蛋白質和脂質的糖基化[2]。另外已證實在VPS13B基因突變患者中,蛋白質糖基化異常或高爾基體功能紊亂可以導致中性粒細胞減少、視網膜病變、智力障礙等[3]。截至目前,國內外期刊已報道的中國CS患者共12例[4-10]。

已報道VPS13B基因致CS突變類型包括無義突變、錯義突變、插入、缺失以及剪接位點變異。本組2例患兒全外顯子測序檢測結果顯示:例1患兒攜帶VPS13B基因c.2911C>T,p.Arg971Ter(NM_017890)和c.3598C>T,p.Arg1200Ter(NM_017890)的復合雜合變異。例2患兒攜帶VPS13B基因c.710G>C,p.Arg237Pro(NM_152564)和c.3598C>T,1200Ter(NM_152564),均屬復合雜合突變。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會(American College of Medical Genetics,ACMG)變異解讀指南進行致病等級分析,c.2911C>T為可能致病變異(PVS1+PM2+PP3);c.3598C>T為可能致病變異(PVS1+PM2);c.710G>C為意義未明變異(PM2+PM3+PP3),所有正常人群數(shù)據(jù)庫頻率小于0.000 5(PM2),隱性遺傳疾病中,反式位置檢測到致病變異(PM3),2種統(tǒng)計方法預測出變異對基因產物有影響(PP3)。到目前為止,患兒2的VPS13B基因錯義突變c.710G>C(p.Arg237Pro),未見文獻報道屬于新發(fā)突變。

CS臨床表現(xiàn)多樣,涉及多系統(tǒng),且有表型異質性,通常表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、小頭畸形、特殊面容、肌張力減退等癥狀,部分患兒還可有中性粒細胞減少、視力異常及癲癇。本組2例患兒突出的表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、小頭畸形和肌張力低下,伴有鼻梁高挺、手小、手指纖細等外貌特征,與文獻報道相符[1]。但2例患兒沒有中性粒細胞減少和高血糖。此外,例1患兒顱腦磁共振檢查顯示兩側顳、額、頂部蛛網膜下腔增寬,其余沒有異常。例2患兒出現(xiàn)雙眼近視、散光、嬰兒期喂養(yǎng)困難,這是以往文獻所未報道的。

CS的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)和基因檢測。CS尚無有效的治療,主要是對癥治療和支持治療。早期康復治療,如物理治療、言語訓練治療等,可改善患兒語言及大運動發(fā)育[11]。近視患兒通過配戴眼鏡矯正視力。發(fā)生驚厥的CS患者,應給予有效的抗癲癇藥物治療等。由于CS典型表型會逐漸出現(xiàn),因此該類患兒應終生隨訪和接受檢測,并觀察白細胞計數(shù)情況。本組2例患兒經綜合康復治療后大運動及語言發(fā)育明顯改善,均未出現(xiàn)中性粒細胞減少,可能因為患兒年齡較小典型癥狀尚未表現(xiàn)出來,有待隨訪觀察。