張家龍,楊楊,盛英杰

盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療效果較好,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者經(jīng)PCI術(shù)后仍有不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。特別是老年AMI患者PCI預(yù)后更差,老年AMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)不良心血管事件的幾率顯著高于中青年患者[4]。作為一種內(nèi)源性抗氧化劑,血清膽紅素對(duì)氧自由基具有清除作用,降低機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)氧化及炎性反應(yīng)程度,而脂質(zhì)氧化及氧自由基產(chǎn)生已被諸多研究證實(shí)是AMI發(fā)生及發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[5]。 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,冠心病患者病情程度與血清總膽紅素(TBil)水平具有顯著相關(guān)性[6]。但目前,臨床關(guān)于血清膽紅素水平變化與老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)系仍尚無定論。決策曲線、劑量反應(yīng)分析均是臨床用于了解不同指標(biāo)切點(diǎn)所帶來的獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,進(jìn)而有助于對(duì)該結(jié)局進(jìn)行有效地預(yù)防或干預(yù)?；诖?現(xiàn)采用決策曲線、劑量反應(yīng)分析血清膽紅素水平與老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,明確血清膽紅素水平對(duì)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月—2022年10月遼寧省金秋醫(yī)院心血管內(nèi)科收治老年AMI患者425例作為研究對(duì)象,均在醫(yī)院接受PCI治療,于術(shù)后接受3個(gè)月的隨訪,并統(tǒng)計(jì)隨訪期間不良心血管事件發(fā)生情況,將發(fā)生不良心血管事件的108例患者納入發(fā)生組,未發(fā)生不良心血管事件的317例患者納入未發(fā)生組。發(fā)生組HDL-C、LVEF水平低于未發(fā)生組,LDL-C、CK-MB、Fib水平高于未發(fā)生組(P<0.01),2組其他基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-011) ,患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 未發(fā)生組與發(fā)生組老年AMI患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①AMI符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)心電圖、心肌酶等檢查確診;②均符合PCI指征,接受PCI治療;③患者均為初發(fā)性AMI;④均及時(shí)送往醫(yī)院救治;⑤患者依從性良好,可配合完成術(shù)后3個(gè)月隨訪;⑥年齡≥60歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①既往存在心臟創(chuàng)傷史、手術(shù)史者;②損傷性心肌梗死者;③合并肝、腎等其他臟器功能性疾病者;④于外院接受治療,后轉(zhuǎn)運(yùn)至本院者;⑤凝血機(jī)制障礙,存在明顯出血傾向者;⑥存在心室間隔穿孔或主動(dòng)脈夾層者;⑦合并心臟瓣膜病、肺心病等其他心臟病者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清TBil、DBil、IBil檢測(cè):于PCI前1 d早晨采集患者空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清,以酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清TBil、直接膽紅素(DBil)、間接膽紅素(IBil),試劑盒購自北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司。

1.3.2 記錄不良心血管事件:患者行PCI術(shù)后均接受為期3個(gè)月隨訪,要求患者每1個(gè)月住院隨訪,同時(shí)接受體格檢查、心電圖等檢查;未能及時(shí)到院隨訪的患者每1個(gè)月接受電話隨訪或網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系,隨訪截止至2023年1月。以患者發(fā)生不良心血管事件(心絞痛、非致命性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭以及心源性死亡等)為終點(diǎn)事件。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清TBil、DBil、IBil比較 發(fā)生組患者血清TBil、DBil、IBil水平低于未發(fā)生組(P<0.01),見表2。

表2 未發(fā)生組與發(fā)生組老年AMI患者血清TBil、DBil、IBil比較

2.2 不良心血管事件發(fā)生情況 患者經(jīng)PCI術(shù)后3個(gè)月隨訪, AMI患者425例中發(fā)生不良心血管事件108例(25.41%),其中非致命性心肌梗死59例,心力衰竭30例,重度心律失常18例,心源性死亡1例。

2.3 老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的Logistic回歸分析 以老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生作為因變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),將上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目作為自變量,經(jīng)Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,病變支數(shù)多、LDL-C、TBil、DBil、IBil高水平及LVEF低水平為老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的危險(xiǎn)因素,HDL-C高及CK-MB、Fib低水平為其保護(hù)因素(P<0.01),見表3。

表3 老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清膽紅素水平對(duì)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示,血清TBil、DBil、IBil及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件的AUC分別為0.601、0.731、0.774、0.796,三者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件的AUC較大(Z=6.451、8.352、11.882,P均<0.001),見表4、圖1。

圖1 血清膽紅素水平對(duì)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

表4 血清膽紅素水平對(duì)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 血清膽紅素水平與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的劑量反應(yīng)分析 以血清TBil、DBil、IBil最佳截?cái)嘀?0.950 μmol/L、3.485 μmol/L、7.940 μmol/L為參考值,采用樣條函數(shù)與Logistic回歸相結(jié)合的限制性立方樣條法分析血清TBil、DBil、IBil與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的劑量反應(yīng)關(guān)系。 橫坐標(biāo)為血清TBil、DBil、IBil連續(xù)變化,縱坐標(biāo)為相對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)值(OR),可見血清TBil、DBil、IBil連續(xù)變化與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度成非線性劑量反應(yīng)關(guān)系(r=0.696、0.744、0.837,P均<0.001);血清TBil、DBil、IBil與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件呈顯著正相關(guān),當(dāng)血清TBil<10.950 μmol/L、DBil<3.485 μmol/L、IBil<7.940 μmol/L時(shí),老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨血清TBil、DBil、IBil降低而升高,見圖2。

圖2 基于限制性立方樣條模型分析血清膽紅素水平與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的劑量反應(yīng)

2.6 基于決策曲線分析血清膽紅素水平對(duì)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制決策曲線顯示,當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.0～1.0時(shí),凈收益率>0,有臨床意義,且高風(fēng)險(xiǎn)閾值越小,凈收益率越大;在閾值0.2～0.4范圍內(nèi),血清膽紅素水平預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件具有一定價(jià)值,見圖3。

圖3 血清膽紅素水平預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的決策曲線

3 討 論

AMI多因動(dòng)脈粥樣斑塊纖維帽破碎、血小板聚集形成血栓,導(dǎo)致心肌組織發(fā)生缺血缺氧性壞死,且心肌梗死后心室發(fā)生病理學(xué)重構(gòu),具有發(fā)病急、病情進(jìn)展迅猛的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅患者生命安全[8]。而PCI可迅速實(shí)現(xiàn)心肌的再灌注,保護(hù)心肌,其不僅在血管再通方面發(fā)揮重要作用,在改善患者臨床治療效果方面也有重要意義,是治療多種心血管疾病重要且有效的手段[9]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示,近年來,我國心血管疾病患者經(jīng)PCI治療比例顯著增高,且顯著降低了心血管疾病患者病死率[10]。但因PCI中可能對(duì)血管造成的影響及術(shù)后患者需要長期服用相關(guān)抗血栓藥物,AMI患者PCI術(shù)后的預(yù)后情況仍是目前臨床中亟需關(guān)注的重要議題之一。相關(guān)研究指出,AMI患者行PCI術(shù)后,受自身基礎(chǔ)疾病、治療措施等多種因素影響,極易導(dǎo)致患者不良心血管事件,若控制不佳可進(jìn)一步增加風(fēng)險(xiǎn)[11]。通過對(duì)AMI患者PCI術(shù)后3個(gè)月隨訪,結(jié)果顯示,425例AMI患者中有108例發(fā)生不良心血管事件,發(fā)生率為25.41%,提示AMI患者PCI治療后具有較高的不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,盡早明確與AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的相關(guān)指標(biāo),并采取相關(guān)干預(yù)措施,對(duì)降低PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

膽紅素為機(jī)體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要代謝產(chǎn)物,主要由衰老的紅細(xì)胞產(chǎn)生,主要包括血清TBil、DBil、IBil。目前,臨床上多將血清TBil、DBil、IBil用于評(píng)估肝膽系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病[12]。但近年來多項(xiàng)研究調(diào)查顯示,膽紅素是機(jī)體內(nèi)的一種生理性抗氧化劑,其水平變化與心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[13-15]。且已有研究顯示,血清膽紅素水平與AMI患者PCI預(yù)后存在一定關(guān)系[16]。國外一項(xiàng)研究表明,AMI預(yù)后良好的患者體內(nèi)血清TBil、DBil、IBil水平均高于預(yù)后不良的患者,且適度提高AMI患者血清膽紅素水平有助于降低患者的病死風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究中,AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的患者血清TBil、DBil、IBil水平低于未發(fā)生不良心血管事件的患者,與上述研究結(jié)果一致,說明血清膽紅素水平與AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件有關(guān),可能參與了AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生、發(fā)展。為證實(shí)上述研究結(jié)果,本研究進(jìn)一步采用Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,血清TBil、DBil、IBil低表達(dá)與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件有關(guān)。探究其中機(jī)制可能為:TBil、DBil、IBil是天然的內(nèi)源性抗氧化劑,能夠抑制氧化自由基的進(jìn)一步發(fā)展,進(jìn)而改善機(jī)體內(nèi)的脂代謝情況,減少脂質(zhì)在患者內(nèi)皮下的堆積,降低血管堵塞風(fēng)險(xiǎn)[18]。此外,TBil、DBil、IBil所啟動(dòng)的炎性反應(yīng)信號(hào)通路在AMI中發(fā)揮重要作用,其代謝產(chǎn)物可通過抑制補(bǔ)體活化,減少各種炎性因子釋放,而大量的炎性因子釋放不僅可加重全身炎性反應(yīng),還可傷及心血管內(nèi)皮細(xì)胞,最終誘發(fā)不良心血管事件。哈斯高娃等[19]研究顯示,膽紅素可通過抑制補(bǔ)體參與炎性反應(yīng),進(jìn)而降低一系列病理反應(yīng)。Wei等[20]研究發(fā)現(xiàn),高膽紅素水平可顯著降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。且王詩韻等[21]研究發(fā)現(xiàn),血清膽紅素水平與AMI患者的短期預(yù)后有關(guān),適當(dāng)提高AMI患者血清膽紅素水平有助于改善患者的預(yù)后。高光仁等[22]在AMI發(fā)病過程中發(fā)現(xiàn),膽紅素可參與血脂調(diào)節(jié),減輕心血管病變程度。

孫炎華等[23]研究顯示,血清膽紅素預(yù)測(cè)AMI預(yù)后具有較高敏感度,利于早期評(píng)估AMI不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究為驗(yàn)證上述各研究結(jié)果,繪制ROC曲線顯示,血清膽紅素預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件具有一定價(jià)值,進(jìn)一步證實(shí)檢測(cè)血清膽紅素水平可預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究還通過限制性立方樣條模型將血清膽紅素?cái)?shù)據(jù)與老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率相結(jié)合,連續(xù)性呈現(xiàn)出非線性劑量—反應(yīng)關(guān)系,說明不同血清膽紅素水平均有對(duì)應(yīng)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生幾率,也證實(shí)血清膽紅素水平變化對(duì)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生幾率有一定影響;在決策曲線分析中,在閾值0.4～0.6范圍內(nèi),血清膽紅素水平預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件具有一定價(jià)值,且當(dāng)血清膽紅素水平在此范圍內(nèi)取值越大,凈獲益率越高,提示血清膽紅素水平用于預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生具有臨床意義。但仍存在局限,如未分析血清膽紅素水平對(duì)AMI患者治療預(yù)后的影響,對(duì)此無法給出參考性建議,未來仍會(huì)對(duì)老年AMI進(jìn)行更深入研究,重點(diǎn)分析血清膽紅素水平與老年AMI患者治療預(yù)后的關(guān)系,進(jìn)一步提高研究價(jià)值。

綜上所述,血清膽紅素低表達(dá)與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件有關(guān),與老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈非線性劑量反應(yīng)關(guān)系,檢測(cè)膽紅素水平利于預(yù)測(cè)老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),未來可通過觀察膽紅素水平變化量,以評(píng)估老年AMI患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生幾率,或可將膽紅素作為治療靶點(diǎn)之一,以降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張家龍:設(shè)計(jì)研究方案、實(shí)施研究過程、論文撰寫;楊楊:分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)、資料搜集整理;盛英杰:文獻(xiàn)調(diào)研與整理