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        乳酸在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和免疫治療中的作用研究進展

        2023-08-19 17:28:59魏珍阿衣希塔奴爾江劉正杜鵬
        山東醫(yī)藥 2023年21期
        關(guān)鍵詞:胞內(nèi)糖酵解免疫抑制

        魏珍,阿衣希塔·奴爾江,劉正,杜鵬

        新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,烏魯木齊 830000

        不受控制的無限增殖是腫瘤的基本特征[1]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,代謝重編程發(fā)生在腫瘤細胞及鄰近細胞中,支持腫瘤細胞快速增殖的高能量需求,并幫助腫瘤細胞在某些遺傳或環(huán)境壓力下存活[2]。“瓦伯格效應”是代謝重編程之一,是1924年由德國分子生物學家OTTO WARBURG提出的一種腫瘤獨特的代謝特征。“瓦伯格效應”提示,即使在氧氣充足的情況下,腫瘤細胞都會過度攝取葡萄糖并優(yōu)先轉(zhuǎn)化為乳酸。同時,為避免細胞內(nèi)酸化,腫瘤細胞會通過轉(zhuǎn)運蛋白將乳酸轉(zhuǎn)運至細胞外,并造成酸性微環(huán)境[3]。近些年,隨著人們對腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫抑制及耐藥機制的深入研究,乳酸不再被認為是腫瘤有氧糖酵解的代謝廢物,而是可作為能量底物、信號分子為腫瘤生長提供能量,促進腫瘤細胞免疫逃逸。目前認為,乳酸的過量產(chǎn)生及由此導致的酸性微環(huán)境促進了多個關(guān)鍵的致癌過程,在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和免疫治療抵抗方面發(fā)揮重要作用,現(xiàn)綜述如下。

        1 乳酸的來源和轉(zhuǎn)運

        腫瘤所處的內(nèi)環(huán)境被稱為腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME),由腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)和免疫細胞以及非癌性細胞基質(zhì)組成,其中還含有大量由各種細胞分泌的可溶性細胞因子,以上成分相互影響并共同構(gòu)成TME[1-3]。乳酸作為代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運至TME中積累,參與構(gòu)成TME,是腫瘤細胞與非腫瘤細胞共同造成的結(jié)果。

        1.1 乳酸的來源 OTTO WARBURG[4]在20世紀20年代發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞獨特的代謝特征。正常細胞僅在缺氧條件下通過無氧糖酵解產(chǎn)生乳酸為細胞供能,而腫瘤細胞即使在富含氧的環(huán)境中也優(yōu)先選擇把葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸獲取能量,而非氧化磷酸化途徑,該過程被稱為“有氧糖酵解”或“Warburg effect”,這是TME中乳酸的主要來源。據(jù)估計,腫瘤細胞產(chǎn)生的乳酸是正常細胞的40倍[5]。此外,腫瘤細胞也通過谷氨酰胺代謝為自身供能。腫瘤細胞增加谷氨酰胺的攝取,并通過谷氨酰胺酶促使谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸,谷氨酸隨后進入線粒體,以α-酮戊二酸的形式參與三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)循環(huán),后者轉(zhuǎn)化為蘋果酸,然后運輸?shù)郊毎|(zhì),蘋果酸在細胞質(zhì)中氧化為丙酮酸,最后丙酮酸被乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase isoform A,LDH-A)還原,產(chǎn)生乳酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucletide,NAD+)[6]。這是乳酸產(chǎn)生的又一來源。另外,TME中的非腫瘤細胞如CAFs,同樣可攝取葡萄糖進行糖酵解產(chǎn)生乳酸[7]。

        1.2 乳酸的轉(zhuǎn)運 腫瘤細胞與非腫瘤細胞代謝產(chǎn)生的乳酸可以為腫瘤細胞生長提供能量來源,單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(monocarboxylate transporters,MCTs)在其中發(fā)揮重要作用,細胞間乳酸穿梭主要依靠MCTs。MCTs屬于溶質(zhì)運載蛋白家族SLC16A亞家族成員,目前已發(fā)現(xiàn)該家族有14個成員,其中MCT1(SLC16A1)和MCT4(SLC16A3)在癌癥代謝中很重要。低氧區(qū)域腫瘤細胞和非腫瘤細胞為避免細胞內(nèi)酸化,通過MCT4將糖酵解產(chǎn)生的乳酸轉(zhuǎn)運至TME后,被常氧區(qū)域腫瘤細胞和非腫瘤細胞通過過度表達的MCT1攝取為TCA循環(huán)提供原料,而葡萄糖則擴散至低氧區(qū)域繼續(xù)促進腫瘤細胞糖酵解,此種現(xiàn)象為“代謝共生”,滿足不同區(qū)域腫瘤細胞生長的能量需求[8-9]。

        2 乳酸在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和免疫治療中的作用

        腫瘤中的血管輸送營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣,支持腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移。乳酸不但通過介導各種信號通路促進新生血管生成,而且可以重塑免疫細胞表型,是腫瘤細胞重塑TME滿足自我生長的利器。以乳酸信號通路和乳酸代謝為靶點是一種很有前景的治療方法。

        2.1 乳酸過量促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移 相對于正常細胞而言,腫瘤細胞對于營養(yǎng)物質(zhì)的需求更高,細胞分裂需要更多的養(yǎng)分,轉(zhuǎn)移入侵也需要養(yǎng)分。腫瘤組織中的新生血管為無限增殖、轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞提供了充足的養(yǎng)料和氧氣。乳酸不但促進血管生成,還可作為信號分子間接發(fā)揮促腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的作用。首先,乳酸通過缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)依賴和HIF非依賴途徑來促進腫瘤血管生成[10]。在HIF依賴途徑中,乳酸參與腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)介導的血管生成作用。TAMs通過生成血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)促進腫瘤血管生長,從而驅(qū)動腫瘤擴增,這一過程的關(guān)鍵在于TAMs中介導VEGF生成的轉(zhuǎn)錄因子HIF-2α的表達。巨噬細胞特異性液泡ATP酶(vacuolar ATPases,V-ATPases)是一種大型蛋白復合體,Atp6v0d2作為V-ATPase的亞基之一,在TAMs中介導溶酶體降解HIF-2α。腫瘤細胞衍生的乳酸通過激活mTORC1來抑制TFEB介導的Atp6v0d2的表達,下調(diào)TAMs中的ATP6V0d2,從而通過維持HIF-2α來增強腫瘤的血管化和生長[10]。在HIF非依賴途徑中,內(nèi)皮細胞通過MCT1攝取乳酸進入胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為丙酮酸的過程導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)積累,后者激活NADH氧化酶,從而誘導活性氧(reactive oxygen species,ROS)的增加,并抑制脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)。ROS的增加和PHD的抑制導致人核因子κB抑制蛋白α(nuclear factor kappa-B inhibitor alpha,IκBα)降解增加,促發(fā)核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的活性,激活促血管生成信號白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)途徑達到促進血管生長的目的[11]。其次,乳酸也可與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,作為信號分子發(fā)揮作用。乳酸是G蛋白耦聯(lián)受體81(G-protein-coupled receptor 81,GPR81)的內(nèi)源性配體。有研究[12]發(fā)現(xiàn),在胰腺癌中,敲除GPR81降低了癌細胞MCT1與MCT4的表達,同時導致線粒體活性顯著降低,細胞死亡顯著增加。乳酸/GPR81對癌細胞存活的重要性在乳腺癌的研究中也被證實,GPR81可能是乳腺癌潛在的治療靶點[13]。CHEN等[14]發(fā)現(xiàn),GPR132是另一個乳酸受體,乳酸與TAMs上高表達的GPR132形成配體-受體對,使其向M2型極化,M2巨噬細胞的激活通過分泌多種細胞因子(如CCL17、IL-10、VEGF等)可刺激乳腺癌轉(zhuǎn)移。

        2.2 乳酸過量有助于腫瘤免疫抑制 TME中各種各樣的免疫細胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用,包括T細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)、樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)和TAMs。乳酸可影響T細胞(主要是CD8+T細胞)和NK細胞活化及細胞毒性,抑制效應T細胞數(shù)量、增殖,幫助腫瘤細胞免疫逃逸。在高乳酸環(huán)境中,細胞內(nèi)外形成的乳酸濃度差,促使胞外乳酸通過T細胞與NK細胞上MCT1或其它轉(zhuǎn)運體以及不依賴轉(zhuǎn)運體的擴散方式進入胞內(nèi),導致胞內(nèi)低pH環(huán)境,致使活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)上調(diào)受限,從而導致γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)減少,影響T細胞與NK細胞活化[15-16]。有研究[15]得出,胞內(nèi)酸化使T細胞與NK細胞顆粒酶B產(chǎn)生減少,減弱細胞毒性,無法靶向腫瘤細胞凋亡。效應T細胞主要依靠有氧糖酵解途徑獲能,產(chǎn)生的乳酸需有效轉(zhuǎn)運至胞外。當胞外乳酸濃度升高時,阻礙胞內(nèi)乳酸外排,乳酸積累會干擾能量代謝,這可能是效應T細胞數(shù)量減少原因[15]。NAD+在富含乳酸條件下被乳酸脫氫酶還原為NADH,NAD+可用性降低,限制了甘油醛3-磷酸脫氫酶和3-磷酸甘油酸脫氫酶的NAD+依賴性酶促反應,阻礙了糖酵解途徑,影響T細胞增殖[15]。而糖酵解中間產(chǎn)物三磷酸甘油酸的減少導致T細胞增殖所必需的色氨酸減少[17]。

        研究[18]顯示,通過細胞上受體或胞內(nèi)信號通路,乳酸可重塑樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)功能。乳酸不僅可以阻斷DCs分化、激活,促進免疫耐受,而且對漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells,pDCs)功能也有抑制作用[19]。pDCs是Ⅰ型干擾素的主要生產(chǎn)者。乳酸通過與pDCs表面的GPR81結(jié)合或通過MCT1運輸?shù)絧DCs細胞質(zhì)中誘導胞內(nèi)Ca2+動員,參與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin phosphatase,CALN)信號,調(diào)節(jié)下游基因表達來抑制pDCs對I型IFN的誘導。胞內(nèi)乳酸升高會增加pDCs的色氨酸代謝,導致過度產(chǎn)生犬尿氨酸,增強Treg細胞的擴增[19]。Treg細胞被認為是抗腫瘤免疫的主要障礙。KUMAGAI等[20]發(fā)現(xiàn),在低葡萄糖高乳酸環(huán)境中效應Treg細胞(effector Treg cells,eTreg)對CD8+T細胞的抑制功能增強,CD8+T細胞既要與腫瘤細胞競爭能量來源,又要受到eTreg細胞的免疫抑制,大大削弱了其抗腫瘤作用。

        TAMs由骨髓單核細胞來源的巨噬細胞和組織駐留巨噬細胞組成[21]。TAMs有抗腫瘤M1與促腫瘤M2兩種表型。研究表明,乳酸有利于TAMs極化,從而形成促腫瘤M2表型,促進腫瘤免疫抑制。MU等[22]證明在小鼠乳腺癌模型中,乳酸通過激活ERK/STAT3信號通路誘導M2巨噬細胞極化,該信號通路上調(diào)缺氧誘導因子 1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)、精氨酸酶1(arginase 1,Arg1)M2樣巨噬細胞標志物的表達。ZHANG等[23]在小鼠肺癌和黑色素瘤模型研究中發(fā)現(xiàn),乳酸在巨噬細胞的表觀遺傳調(diào)控中起重要作用,細胞外和細胞內(nèi)乳酸水平誘導組蛋白乳酸化,導致M1巨噬細胞極化過程中M2樣基因(如ARG1)表達增加。與其它實體腫瘤不同的是,小膠質(zhì)細胞是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織駐留巨噬細胞群體,是膠質(zhì)瘤微環(huán)境中TAMs的主要來源。人胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白6(Insulin-like Growth Factor Binding Protein 6,IGFBP6)的表達受膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma,GBM)細胞中乳酸的產(chǎn)生調(diào)節(jié),乳酸可使GBM細胞IGFBP6表達增加,而IGFBP6又可激活胞內(nèi)IGFBP6/SHH/TLR4軸使GBM產(chǎn)生乳酸。研究[7]顯示,IGFBP6的表達增加促使小膠質(zhì)細胞M2樣極化,幫助GBM細胞發(fā)生免疫逃逸。

        2.3 乳酸過量可引起腫瘤免疫治療抵抗 手術(shù)、化療和放療目前仍然是大多數(shù)腫瘤的主要治療手段,但手術(shù)切除病灶的同時不可避免損傷腫瘤邊緣組織。而一些患者對化療藥物耐藥,使治療遇到瓶頸期。因此需要研究新的治療方法。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)是近年來的研究熱點。ICIs通過靶向特定分子,如程序性死亡受體-1(programmed cell death 1,PD-1)或其配體以及細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)等,導致免疫系統(tǒng)的激活和有效的抗腫瘤免疫反應。2011年和2014年靶向CTLA-4、PD-1的ICIs被食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準用于多種腫瘤治療,隨后PD-L1抗體也成為第三組被FDA批準的ICIs。TME中普遍存在著乳酸,有文獻報道乳酸堆積對抗腫瘤免疫治療有不利作用。在小鼠黑色素瘤及結(jié)直腸癌模型中[24],敲除m6A去甲基化酶ALKBH5后,其下游靶基因MCT4/Slc16a3mRNA水平降低,測定腫瘤間質(zhì)液中乳酸顯著下降,進而減弱TME中Treg細胞、骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)的招募,上述現(xiàn)象只發(fā)生在抗PD-1治療過程中,這為PD-1抗體治療抵抗機制及提高免疫治療療效研究提供了思路。除此之外,eTreg細胞與CD8+T細胞之間PD-1表達失衡也是PD-1抑制劑失效的機制之一,且乳酸參與其中。高乳酸環(huán)境下,eTreg細胞通過高表達MCT1從TME中攝取乳酸,促進NFAT1入核并誘導eTreg細胞表達PD-1,而抑制CD8+T細胞PD-1表達,導致PD-1阻斷療法失效[20]。GAO等[25]在2019年構(gòu)建了一個負載乳酸氧化酶(LOX)和糖酵解抑制劑(3PO)并包被紅細胞膜(mRBC)的中空MnO2(HMnO2)催化納米系統(tǒng)(PMLR),得益于mRBC的長循環(huán)特性,PMLR逐漸在腫瘤部位累積,細胞外PMLR通過LOX催化乳酸的氧化反應,消耗TME中乳酸,細胞內(nèi)PMLR釋放糖酵解抑制劑阻斷乳酸來源。他們的研究證明,PMLR在與PD-L1療法相結(jié)合時M2巨噬細胞比例下降,檢測到了IFNγ和IL-6兩種免疫激活細胞因子,且實驗小鼠的生存期較單獨使用PD-L1療法延長,這表明乳酸的消耗可以提高PD-L1療法的療效。上述研究結(jié)果反應出乳酸是引起ICIs治療欠佳不容忽視的一個因素。

        綜上所述,乳酸作為供能物質(zhì)、信號分子,在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、免疫抑制及治療抵抗等方方面面發(fā)揮著不容忽視的作用。隨著研究的不斷開展,深入挖掘乳酸參與的潛在促腫瘤機制,有利于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。深入探討乳酸引起的腫瘤治療抵抗機制,有助于制訂聯(lián)合治療策略,較單一藥物治療更能延長患者生存期,擴大受益患者范圍。

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